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lunes, 1 de septiembre de 2008

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO
Miembro de Número de la Academia Boliviana de Medicina
Profesor Emérito de Microbiología – Facultad de Medicina – UMSA
Jefe del Laboratorio de Referencia Nacional en Bacteriología Clínica del Instituto Nacional de Laboratorios en Salud – INLASA


En el transcurso del tiempo es posible observar detalles que cuando se presentan en conjunto se hace prácticamente muy difícil analizarlos, y es que normalmente al apartarse del bosque se puede recién comprender le relevancia de un determinado fenómeno sujeto de estudio.
Comencemos por detenernos un momento a revisar la situación de patologías entre las que destacan por ejemplo las infecciones respiratorias agudas, entidades que hoy por hoy siguen cosechando las tasas más altas de prevalencia en las américas, máxime cuando nos detenemos en el reporte pediátrico, es como sí de pronto todo el arsenal académico se quedara estático ante enemigos mucho más poderosos como la marginalidad y la pobreza que vergonzosamente aún limitan nuestras acciones. Otra asignatura pendiente sin duda alguna se relaciona con las enfermedades diarreicas que continúan sembrando muerte y desesperanza en nuestros pueblos ya que no sólo nos muestran la inaccesibilidad de nuestros recursos sanitarios sino que además se añade el fantasma de la desnutrición a todo el cortejo de estos males, añadiendo los aspectos carenciales que nos demuestran cuán rezagados estamos todavía en el cierre de la brecha de la inequidad y la injusticia. Y si por otra parte continuamos este recorrido enfermedades como el sarampión y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida nos terminan de poner en conflicto ya que la falta de coberturas de vacunación en un caso y de acceso a quimioterápicos en el otro, configuran un mapa tristemente preocupante pues lejos de retroceder más bien parecen posicionarse definitivamente en el contexto geográfico americano. Paralelamente tanto la malaria como la tuberculosis terminaron de someter a duras pruebas a nuestros sistemas de salud pues concluyeron demostrando que no sólo se debe pensar en lo biológico sino que también se debe integrar aspectos sociales, económicos y políticos para intentar pensar en lograr retroceder a estos sobrevivientes de siglos pasados y que con su presencia nos tienen todavía enganchados a épocas aparentemente lejanas. Cerrando el siglo pasado parcelamos las enfermedades en emergentes y las reemergentes en un intento por mejorar nuestra comprensión de nuevos patógenos, de viejos patógenos otra vez presentes, de transmisiones de enfermedades desde y hacia lejanas como próximas áreas geográficas, y en medio de todo este maremagnum se vislumbró nítidamente el avance victorioso de la resistencia a los antimicrobianos, mostrándose como la epidemia de un nuevo siglo – que aunque parida en las últimas décadas de la centuria pasada – y mostrándonos además el reflejo de nuestra soberbia – mala consejera – en el espejo de nuestra propia ineptitud para entender cual es la dinámica de los antimicrobianos no sólo frente a nuestros eternos micro rivales, no sólo frente a nuestras propias células, sino fundamentalmente frente a nuestros estereotipos, mitos y miedos. Se habla de que alrededor del 85% de la mortalidad global por infecciones en el mundo se podrían atribuir a estas causas, dura llamada de atención para nuestros gobiernos y sus políticas de salud (1).

Para empezar a revisar este problema es necesario antes definir lo que es la RESISTENCIA a los Antimicrobianos y para ello me permito ofrecer el siguiente enunciado: Aquel potencial proceso por el cual las bacterias no se inhiben y/o destruyen en su interacción con los Antimicrobianos a partir de su correspondiente dosificación y luego de su concentración fisiológica en el organismo, y que obedece al establecimiento de por lo menos un mecanismo de resistencia generado cromosómica o extracromosómicamente (2),(3).
Esta definición nos permite movernos de manera mucho más apropiada no sólo en los terrenos de la bacteriología convencional sino que además permite que introduzcamos el componente clínico y aún el epidemiológico pues está bastante claro que la posibilidad de establecer este fenómeno tiene como base a aquella potencialidad biológica - propiedad bacteriana – de modular sus procesos genéticos y así exponer un nuevo comportamiento frente a moléculas naturales o artificialmente obtenidas (4), (5), pero además al plantearnos la condición de que deben hallarse dosificadas y concentradas en el organismo, permite articular aquello que verificamos en laboratorio así como también aquello que emprendemos farmacológicamente cuando utilizamos terapéuticamente estas moléculas, ya que la flexibilidad de los procedimientos laboratoriales nos permite preparar diferentes diluciones de un antimicrobiano en las que podemos probar un inóculo bacteriano para determinar de esta manera la llamada CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA (6), concepto que indica que la menor concentración de un antimicrobiano sea capaz de inhibir macroscópicamente el desarrollo bacteriano (2 ). Compréndase que en estas circunstancias en la medida de que las poblaciones bacterianas avanzan hacia la necesidad de requerir mayores concentraciones de un antimicrobiano para lograr ser inhibidas, producto de la presión selectiva por el uso de estas moléculas, así como por las mutaciones que se van produciendo en cada generación bacteriana (7), se alejan de la posibilidad de que con las dosificaciones estandarizadas se pueda obtener algún beneficio terapéutico y en todo caso surge el peligro del efecto colateral o adverso si es que se deseara incrementar estas dosificaciones. Este es el momento en el que reconocemos la instalación de la RESISTENCIA BACTERIANA, como una manifestación de la causalidad que reposa en la incorporación de algún mecanismo de resistencia.
El conflicto surge cuando estos mecanismos son capaces de ser transmitidos a través de las rutas clásicas de transferencia genética, no sólo de especie a especie sino que por el contrario la versatilidad con la que se producen estos intercambios muestran recombinaciones aún entre bacterias de diferentes géneros e inclusive familias ( 8), ya que la transmisión horizontal de estos factores de resistencia inician una verdadera epidemia bacteriana, en la que en poco tiempo se uniforman los comportamientos de resistencia en las poblaciones bacterianas (9).
Existe una forma más inquietante de analizar esta situación, y es que la infectología acepta hoy por hoy que estaríamos hablando de un inóculo de 1010 bacterias como aquella cantidad pertinente para establecer un foco infeccioso que inclusive incida en la presentación de signos y síntomas (10), (11), sí estamos de acuerdo en que la frecuencia de mutaciones a nivel bacteriano abarca un rango de 10-5 a 10-8, con un promedio de 10-6, les propongo desarrollar un simple ejercicio aritmético pues 10-6 es exactamente lo mismo que inscribir 1/1,000.000, luego entonces en el inóculo antes mencionado tendríamos por lo menos 10.000 mutantes, llevemos las cosas hasta el extremo y asumamos que sólo el 0,1% de estos mutantes hubiera desarrollado un proceso de resistencia frente a los Antimicrobianos, todavía estaríamos hablando de 10 mutantes resistentes que luego de ser seleccionados por el antimicrobiano en cuestión nos darían la cifra total de 80 bacterias al cabo de la primera hora de división celular (tres fisiones binarias/hora), y luego 640 bacterias al término de dos horas y luego 5.120 bacterias al cabo de la tercera hora, alcanzando otra vez dígitos de millones al cabo de veinticuatro horas; no olvide que esta vez nos hallamos frente a MUTANTES RESISTENTES.

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO

El uso indiscriminado de Antimicrobianos permite incorporar este factor de riesgo, logrando como resultado una mayor presión selectiva en las poblaciones bacterianas, aspecto que empeora aún más el panorama pues se impone por una parte la competencia por sobrevivir y por otra el poblar los ecosistemas disponibles, situación que terminaría por inhabilitar a estas moléculas en un futuro no muy lejano.
Durante mucho tiempo hemos querido situar a la resistencia bacteriana lejos de la preocupación general considerándola como una especie de “amenaza elegante”, restringida a círculos académicos o científicos en los que su importancia todavía estaba bordeando los matraces y los tubos de ensayo. Revisados los textos universitarios de las décadas de los setenta, ochenta y aún noventa del siglo inmediato pasado no ocupaban más que algunos párrafos o citas puntuales que en la mayoría de las veces servían sólo para dar pié a un nuevo concepto en antibioticoterapia (12).
Ahora estamos conscientes de que la resistencia a los antimicrobianos perjudica y mata (13). La resultante de todo este proceso impone mayor sufrimiento a los pacientes (situación paradójica ya que en esencia la medicina busca paliar el dolor provocado por las enfermedades), los números en cuanto a mortalidad terminan incrementándose tal como ya lo visibilizamos anteriormente, añadiéndose en la actualidad los problemas que conllevan la desacreditación tanto institucional como personal a la vez que la injerencia de la práctica jurídico legal a través de los tristemente célebres juicios por mala praxis médica. Al fin de cuentas las bacterias no satisfechas con este orden de cosas, provocan caída en la productividad de las naciones (retardación en las altas médicas, aumento de mortalidad de poblaciones productivas) y aumento en el costo de la atención de salud (uso de nuevas tecnologías para precisar los diagnósticos, uso de moléculas selectas más costosas, mayor número de días de internación, juntas médicas extraordinarias, etc.) (13).
Y aún todavía nos falta revisar todo aquello que gira alrededor de la prescripción inapropiada de Antimicrobianos, ya que tanto algunos médicos como algunos odontólogos incurren en procesos de desinformación así como de desactualización por lo que la prescripción pierde su valor científico y se convierte en un simple trámite administrativo, debiendo añadirse que también algunos laboratorios tienen su cuota de culpabilidad pues no tienen sistemas de garantía de calidad y/o actualización en mecanismos de resistencia y su correlación fenotípica; llegándose de esta forma a una verdadera explosión de la resistencia bacteriana.
Sin embargo es necesario profundizar aún más este análisis para aproximarnos al eje principal de nuestros desvelos, el paciente.
Los pacientes reciben los tratamientos y sin embargo no todos los fármacos son controlados ya que un número todavía no precisado ingresan al país por la vía del contrabando evadiendo los controles ministeriales en cuanto a su calidad, debiendo añadir que además es posible encontrar pacientes que no cumplen las dosificaciones requeridas por el elevado costo de algunas de estas moléculas, así como por el conjunto de mitos que existe alrededor de estas drogas, y es que algunos pacientes deciden per se interrumpir el tratamiento pues creen que el uso sostenido provocaría trastornos no deseados (destrucción de glóbulos rojos, caída del sistema inmunológico, etc.). Debiendo agregarse que por otra parte algunos pacientes – por cualquier razón – recurren directamente a las farmacias donde personas inescrupulosas no solamente diagnostican, sino que también prescriben y aún administran estos medicamentos.
Es necesario puntualizar que con seguridad la información que llega al paciente no es la apropiada, muchas veces nos faltan cinco minutos más en los consultorios para explicarles que antimicrobianos vamos a utilizar, el porqué y sobre todo el peligro de interrumpir las dosificaciones establecidas.
Sí además tenemos en cuenta de que cada vez se hace más notorio el hecho de que los antimicrobianos son utilizados como promotores de desarrollo en animales de granja (14), así como también son utilizados en la agricultura (parte del eventual control de plagas), entonces retornamos otra vez al inicio de todo, es decir un irracional aumento de la presión selectiva que conllevaría el riesgo ya enunciado.
Me he permitido denominar a este fenómeno con el calificativo de cabeza de medusa pues en realidad se trata de un problema multifactorial que necesita de un abordaje múltiple para intentar buscar el control de esta epidemia silente. Sin duda alguna no solamente precisamos de médicos, sino también de biólogos, bioquímicos, farmaceúticas, laboratoristas clínicos, sociólogos, psicólogos, comunicadores sociales, administradores de empresas, economistas y aún algunos profesionales más para cercenar cada una de las serpientes de esta cabeza de medusa.
Con todo este marco de referencia se hacía imperioso conocer y reconocer cuál era la situación de la resistencia en las américas, trabajo que se inició el año 1997 bajo la dirección del Dr. Gabriel Schmunis (OPS/OMS – Washington) quien coordinó desde 1997 las acciones de algunos países en el relevamiento de los perfiles de resistencia en Salmonella, Shigella y Vibrio cholerae (no olvidar que todavía se estaba viviendo los coletazos finales de la epidemia de cólera que alarmó a esta región) para luego dar curso a una de las reuniones más celebradas (Paraguay 1999) ya que en ella se organizó un conjunto mayor de países que podrían empezar estos relevamientos, a partir de compromisos que conllevaban la identificación de un laboratorio de referencia nacional, estructurado de una red de laboratorios a nivel nacional, armado de un programa de evaluación de desempeño en bacteriología clínica tanto para los laboratorios referenciales como para los de cada red nacional, procesos de supervisión directa en cada país y ensamblado de una base de datos con perfiles de resistencia provenientes de cada país, con el compromiso obligatorio de que esta información debía ser validada convenientemente así como también socializada en cada hospital ó centro de salud del que provenían de manera que fueran utilizados primariamente para mejor conocimiento de la realidad epidemiológica infecciosa de cada hospital ó centro de salud a la par que utilizados en la formulación de los tratamientos empíricos a desarrollarse. Habiéndose también producido una alianza estratégica con diferentes socios que coadyuvaron con este esfuerzo (OPS/OMS, USAID, APUA, CDC, GOBIERNO DE CANADA, ASM). (15).

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO

A la fecha se ha logrado alcanzar un conjunto de veinte países de la región de las américas , conjunto en el que también se halla Bolivia desde el año 2000 (15) y que informan anualmente la resistencia a diferentes antimicrobianos a partir de dos paneles de microorganismos, comunitarios e intrahospitalarios, expresada en porcentajes.
Para 1996 – 1997 los reportes de ocho países mostraban alrededor de 1.500 aislamientos, para 1999 los reportes de trece países alcanzaban a 80.000 aislamientos, para el año 2004 dieciocho países aportaban 150.000 aislamientos, finalmente en el año 2006 los resultados de veinte países alcanzaban a 200.000 aislamientos. Véase que el impacto fue definitivamente ponderable a la hora de valorar este esfuerzo en su conjunto.

Las especies bajo monitoreo en la actualidad comprenden dos grupos:
Comunitarios: Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp.
Intrahospitalarios: Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterobacter spp.

El monitoreo de Bolivia muestra una tendencia por la cual se incrementa paulatinamente la resistencia expresada en términos porcentuales, tanto en especies comunitarias como también en las de carácter intrahospitalario (16).
Es preciso indicar que nuestro país cuenta con una red nacional de veintiocho laboratorios de bacteriología en ocho departamentos y coordinados por el Laboratorio de Referencia Nacional en Bacteriología Clínica LRNBC dependiente del Instituto Nacional de Laboratorios en Salud “Dr. Néstor Morales Villazón” – INLASA, mismos que tienen una garantía de calidad suficiente para poder recolectar información de buena calidad que permite estructurar los mapas epidemiológicos de este monitoreo. Baste apuntar que estos laboratorios están debidamente estandarizados en las técnicas del antibiograma convencional, además de rendir dos evaluaciones de desempeño anuales, visitas de supervisión tanto nacionales como internacionales; amén de contar con todos los requerimientos en el área de control de calidad interno.
Bolivia desarrolló aún más su red nacional y con ello prácticamente alcanzó la mayoría de edad en lo que se refiere a tareas de monitoreo, situación que obliga a que este esfuerzo no deba detenerse, más al contrario queda todavía mucho trabajo por delante y es que ya no es suficiente trabajar con porcentajes sino que se hace imperioso empezar a introducir denominadores logrando de esta forma una mejor comprensión y conocimiento de lo que en realidad estaría sucediendo en nuestro país, a la vez que se hace tarea ineludible acrecentar la capacidad diagnóstica y resolutiva de más laboratorios del país.

Estos últimos alcances permiten posicionar esta iniciativa aún más en el país avanzando al empoderamiento final de todo este esfuerzo, aspecto que transversaliza desde la decisión política de asumir este reto, modernizar todo este andamiaje para las tareas logísticas, profundizar las tareas de normalización por parte del laboratorio referencial, manejar pertinente y oportunamente la información que emerge desde los laboratorios, integrar a todos los actores – hoy por hoy todavía dispersos – involucrados en este trabajo, apoyar y profundizar la rectoría en los sistemas de salud a partir del reconocimiento de la autoridad, medir el impacto de todas las acciones para efectos de supervisión y mejoramiento continuos.
Las herramientas hasta aquí utilizadas por los laboratorios referenciales deben ser renovadas y mejoradas de manera que tareas como la normalización, capacitación, control de calidad interno, evaluación externa del desempeño, sistemas uniformes de supervisión y auditoria aplicables a toda la nación, finalmente no perder los sistemas únicos de lectura e interpretación de la resistencia para hacer comparables nuestros resultados.

Finalmente todavía podemos llamar aún más la atención sobre este problema y es que en el campo específico de la investigación y el desarrollo de nuevas moléculas observamos con preocupación que laboratorios farmacéuticos como Aventis, Bristol Myers Squibb, Lilly, Glaxo Smith Kline, Procter & Gamble, Roche y Wyeth han anunciado el retiro o disminución de la producción de antibacterianos (17), (18). En el año 2002 de 89 nuevos medicamentos aprobados por la Federal Drug Administration, no se aprobó fármaco antibacteriano alguno. Es más, de 506 nuevas moléculas que a la fecha se hallan en desarrollo por los principales laboratorios internacionales, sólo 6 son antibacterianos. Y es que cuando se revisa el año de origen de los antimicrobianos con los que estamos trabajando en nuestro medio, no se encuentra moléculas novedosas, aspecto que hace todavía más sombrío el horizonte, obligándonos a cuidar lo que tenemos y a utilizar la actitud más racional, reflexiva y científica a la par que ética en el manejo de estas drogas.

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO

DROGA, DESCUBRIDOR, AÑO, ORIGEN

Kanamicina, Umezawua y col., 1957, Streptomyces kanamiceticus
Amikacina, Kawaguchi y col., 1959, Semisintética
Tobramicina, Stark y col., 1967, Streptomyces tenebrarius
Metilmicina, Wrigth, 1975, Semisintética
Eritromicina, McGuire, 1952, Streptomyces erythreus
Lincomicina, Mason y col., 1962, Streptomyces lincolnensis
Clindamicina, Magerlein y col., 1966, Semisintética




DROGA DESCUBRIDOR AÑO ORIGEN

Tetraciclina Stephens 1952 Semisintética
Rolitetraciclina Siedel y col. 1958 Streptomyces aurofaciens
Minociclina Martin y col. 1966 Semisintética
Cloranfenicol Burcholder 1947 Streptomyces venezuelae
Penicilina Alexander Fleming 1928 Penicillium notatum
Cefotaxima Hermes y col. 1977 Semisintética
Imipenem Albert Shomberg 1976 Streptomyces cattleya
Aztreonam Sykes y col. 1981 Chromobacterium
Acido Clavulánico Brown y col. 1976 Streptomyces clavuligerus

Si volviéramos en el tiempo hasta antes de 1996 la escasa información existente nos horrorizaría, sobre todo cuando ahora empezamos a ver tanta información proveniente del país, información que se hace tan útil en la medida que la obtengamos con calidad y que por otra parte sea utilizada generosamente en la resolución de los problemas de salud que nos atribulan.
A manera de epílogo podemos parafrasear a Alexander Fleming cuando en 1945 al momento de recibir el Premio Nobel de Medicina sentenciaba:

“Pero quiero dar una advertencia, la penicilina aparece como no tóxica, de modo que no hay preocupación con sobredosis e intoxicar al paciente. Sin embargo, puede existir el peligro de su sub-dosificación. Así no es difícil conseguir microorganismos resistentes a la penicilina en el laboratorio exponiéndolos a concentraciones no letales, pudiendo suceder lo mismo en el organismo”


BIBLIOGRAFÍA

1. WHO. Estrategia Mundial OMS de contención de la resistencia a los Antimicrobianos WHO/CDS/CRS/DRS/2001/2ª
2. Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test . Approved Standard Manual M 100 - S 18 .2008 Volumen 28, No. 1
3. Trigoso Ch., Damiani E., Jáuregui L. Infecciones nosocomiales causadas por bacilos gram negativos: El impacto de la resistencia antimicrobiana en Bolivia. OPS. PAHEF. La Paz; 2005
4. Mensa J. Controversia en el uso y abuso de los Antimicrobianos. Instituto Clínico de Infecciones e Inmunología. Hospital Clinic. Barcelona. 2007
5. Morfin Otero R., Rangel Frausto S., Rodríguez Noriega E. Infecciones producidas por bacterias gram positivas. Controversias relacionadas al desarrollo de resistencia. Enf Infec y Micro 2002; 22 (2: 46 – 50)
6. Torrico E., Trigoso Ch. Manual de Procedimientos y Control de Calidad Interno del Método Bauer Kirby. INLASA. OPS/OMS. 2003
7. Brooks G., Batel J., Morse S. En Microbiología Médica - Jawetz, Melnick y Adelberg. El Manual Moderno. 18ª. ed. México. 2005
8. Nebreda T., Merino F J., Campos A. Vasquez M. Variación de la incidencia y sensibilidad antibiótica de Neisseria gonorrhoeae en un período de siete años. Enferm Infecc Microbiol Clin 1996; 14: 441 – 3
9. Levy S. The antibiotic paradox. 2da ed. Perseus Publishing. 2002
10. Casellas JM, Guzman-Blanco M, Pinto ME: The sleeping giant. Antimicrobial resistance. Med Clin NA 8: 29, 1994
11. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Infectious Diseases, Division of Health Care Quality Promotion: Campaing to Prevent Antimicrobial Resistance – 12 Steps to prevent antimicrobial resistance, Atlanta, Georgia, 2002
12. Brooks G., Batel J., Morse S. En Microbiología Médica - Jawetz, Melnick y Adelberg. El Manual Moderno. 15ª. ed. México. 1997
13. Costo de las infecciones nosocomiales en tres hospitales de Bolivia. En Salvatierra – Gonzales M, Ed. Costo de la Infección Nosocomial en Nueve Países de la América Latina. OPS, Washington, DC; 2003: 17 – 38
14. Mazel D, Dvies J: Antibiotic Resistance in Microbes. Cell Mol Life Sci 56: 742 – 744, 1999
15. OPS/OMS. Informe Anual Regional de los Países Participantes en la Red de Monitoreo/Vigilancia de la Resistencia a los Antibióticos. Bolivia 2002 OPS/DPC/CD/246/03
16. OPS/OMS. Informe Anual Regional de los Países Participantes en la Red de Monitoreo/Vigilancia de la Resistencia a los Antibióticos. Brasil 2005. OPS/HDM/CD/A/408/06
17. Davies V.: Laboratorios ya no investigan sobre nuevos antibióticos: El Nacional. Caracas - Venezuela. 22 de octubre 2004
18. Projan S. en: Antibióticos: Las bacterias resisten, los grandes laboratorios tiran la toalla. El Universo. Guayaquil - Ecuador. 16 de septimbre 2003