MICROBIOS

HISTORIA DE LAS ENFERMEDADES VENEREAS III

2011-11-10T12:54:00.002-04:00

Dr. Julio César Potenziani BigelliIndividuo de Número de la Sociedad Venezolana de Historia de la MedicinaInvitado de la Academia Nacional de MedicinaHospital Privado Centro Médico de CaracasDra. Silvia D. Potenziani PradellaMédico UCV- 2007En 1325 el pueblo azteca funda Tenochtitlán, ciudad con altos conceptos de higiene y de salud pública, y poseedor de recursos terapéuticos naturales, de tipo fitoterápicos, de gran utilidad posterior para la farmacopea europea. Las enfermedades venéreas en el pueblo azteca eran conocidas como Cihuatlaueliloc. La Coanenepilli "Lengua de Serpiente", era una hierba cuya raíz en polvo espesada con el agua y bebida era útil para el dolor de pecho, contra la fiebre y en individuos con sangre y pus en la orina. La Huihuitzmallotic era una hierba que mezclada con miel e introducida en la uretra masculina servía para la curación de los problemas urinarios (infecciones venéreas, alguna variedad de treponematosis?) (1), (50) Pietro D´Argellata (1372-1423), alumno de Guy de Chauliac, uno de los grandes cirujanos de su tiempo, describió las ulceras peneanas, al igual que Marcello de Como, de la región de la Lombardia italiana, quien también describió las ulceras múltiples de pene probablemente sifíliticas. Argellata recomendaba en verano lavar el pene con agua y en invierno con orina por sus poderes medicinales. Por otra parte existía la creencia medieval de que la sífilis estaba ligada a una mala alimentación. Era tal su fama que en 1410 realizó la autopsia al papa Alejandro V, muerto súbitamente ése año en la ciudad de Bologna-Italia (1). D´Argellata fue considerado por muchos como “el más hábil cirujano del siglo XIV” (7)Avicena (980-1037 D.C.) médico, científico y filósofo, en su obra “Canon de la Medicina” considerada la biblia médica medieval, refería que resultaba útil “mantenerse alejado de las mujeres que dejan caer líquidos de la vulva”. Las posiciones coitales según Avicena podían ocasionar enfermedades. Vemos por ejemplo que en la posición donde la mujer está encima del hombre al momento del coito, podía ocasionar hidrocele (hernia escrotal), flatulencia, ulceras uretrales, ulceras vesicales y dificultad en la salida del esperma (1),(8)Jacopo Berengario da Carpi (1460-1530), autor del libro “De arte mingendi cum instrumentis”, fue factor importante en la instauración de la terapia mercurial para los pacientes aquejados del mal francés-sífilis, a partir del año 1494, dándole notoriedad. Giovanni da Vigo (1450-1525) de la zona de la Liguria italiana, se ganó la confianza y los favores del cardenal Giuliano della Rovere, futuro Papa Julio II (1443-1513), llamado el ‘Papa Guerrero’ el año 1503, famoso por sus disputas con el gran artista renacentista Michelangelo por los trabajos de la Capilla Sixtina, tenía tres hijos y había adquirido el “mal francés”. Decía Vigo en su libro publicado en 1514 “De practica copiosa in arte chirurgica” que el “mal francés o morbus gallicus” tenía origen sin excepción “In vulva in mulieribus et in virga in hominibus“ (“En la vulva en las mujeres y en el pene en los hombres), después del coito infectante. Habló de lesiones primarias (genitales), lesiones secundarias (pústulas cutáneas) y lesiones terciarias (gomas

luéticas, “tuberosidades llenas de materia gruesa y flemática”). Por dichas lesiones el Papa Julio II, prohibía a los fieles que le besaran los pies, práctica muy común para la época, ya que tenía una “podagra tuberosa e ulcerata” que Vigo curaba diariamente con un “emplastrum de Vigo cum mercurio” contra pústulas y exantemas (1), (7),(9) A fines del siglo XVI Jacques de Bitencourt las llamó "enfermedades venéreas" en respuesta del disgusto que como francés tenía al ser denominadas ‘Morbus Gallicus’. El escritor Jacques de Siboulei posteriormente las denominó "efectos colaterales del amor".

LINEZOLID MAY BE BETTER CHOICE FOR DIABETICS WITH MRSA PNEUMONIA

2011-11-10T12:25:00.000-04:00

By Fran Lowry(Reuters Health).- In diabetics with nosocomial pneumonia (NP) caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), linezolid trumped vancomycin for clinical and microbiologic success, researchers said in Chicago this week.But in patients without diabetes, results with both drugs were comparable, Dr. Ozlem Equils, from Pfizer Inc., Collegeville, PA, said at the 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC).Dr. Equils and his group presented the results of a post-hoc sub-group analysis of data from the ZEPHyR study, a phase IV randomized, double-blind, multicenter trial of linezolid versus vancomycin in patients with MRSA-NP.The researchers assessed outcomes 7 to 30 days after the end of treatment with either linezolid 600 mg IV twice daily or vancomycin 15 mg/kg IV twice daily, adjusted for creatinine clearance.Patients with and without diabetes had similar demographics, comorbidities, microbiology, and APACHE II scores.The clinical success rate at the end of treatment among the 87 diabetics treated with linezolid was 58%, versus 39% for the 96 diabetics treated with vancomycin (p=0.03). Microbiological success rates were 59% with linezolid vs 41% with vancomycin (p = 0.03).Rates of 28-day mortality, drug-related adverse events, serious adverse events, and study drug discontinuation rates were similar between the treatment groups.Among the non-diabetics, the clinical success rate was 53% in the 137 patients treated with linezolid and 49% in the 128 who received vancomycin (p =0.60). Microbiological success rates were 56% with linezolid and 50% with vancomycin (p = 0.37).As in the diabetic group, mortality, adverse events, and drug discontinuation rates were similar with the two drugs."While definitive conclusions cannot be drawn from retrospective analyses, these findings provide important information that may help guide physicians in making treatment decisions for patients with nosocomial pneumonia," Dr. Equils told Reuters Health.He added that the findings align with data from previous studies showing that linezolid was at least as effective as vancomycin for the treatment of nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia due to known or suspected MRSA across patient types.

¿CUÁNTOS HUMANOS PUEDE MANTENER LA TIERRA?

2011-11-10T12:21:00.000-04:00

Por Miguel ArtimeTomas Malthus, clérigo anglicano miembro de la Royal Society of Science, escribió a finales del siglo XVIII un ensayo sobre el principio de la población que se considera el inicio de la ciencia de la demografía. En aquel famoso y citadísimo ensayo, Malthus concluía: "El poder (reproductivo) de la población es tan superior al poder que la Tierra tiene para producir alimentos que sustenten al hombre, que la muerte prematura debe - de un modo u otro - alcanzar a la raza humana".La opinión del sabio británico era que el deseo humano irrefrenable de reproducirse conduciría a la sobrepoblación del planeta, lo cual terminaría conduciendo a una masiva hambruna que acabaría con todos una vez que nos hubiéramos comido todos los recursos de la Tierra.Ciertamente las opiniones de Malthus no son demasiado tranquilizadoras, especialmente ahora que los humanos nos encontramos en la encrucijada que supone alcanzar el mayor número de congéneres que jamás haya habido sobre la faz de la Tierra: siete mil millones de seres humanos.¿Pero dónde está el límite máximo que tiene la Tierra para "producir alimentos que sustenten al hombre"? ¿Cuándo alcanzaremos ese punto de no retorno? ¿Es inevitable el fatídico final que imaginó Malthus?Muchos científicos establecen la capacidad máxima de la Tierra para sustentar seres humanos entre los 9.000 y los 10.000 millones de personas. Uno de ellos, el eminente socio-biólogo de Harvard, Edward O. Wilson, basa su estimación en cálculos de disponibilidad de recursos que la Tierra puede ofrecer. En su opinión las restricciones de la biosfera están fijadas. Además de la limitada disponibilidad al agua dulce, la capacidad que la Tierra tiene para producir alimentos está realmente restringida. Incluso aunque alcancemos la máxima eficiencia en los cultivos (es decir, se dedique todo el grano a alimentar a humanos en lugar de a alimentar a ganado) los límites siguen en torno a las cifras antes citadas: 10.000 millones de humanos.En efecto, hacernos vegetarianos masivamente (algo del todo improbable) y dedicar todo el suelo cultivable a alimentos para humanos - prescindiendo del suelo dedicado a forrajes y piensos para aves de corral - podría ser parte de la solución. Muchos estiman que las proteínas de origen animal que necesitamos podrían obtenerse del consumo de insectos.Joel Cohen, biólogo especialista en poblaciones de la Universidad de Columbia explica que existen otros factores medioambientales que limitan la capacidad de la Tierra para producir alimentos. Por ejemplo el ciclo del nitrógeno, las cantidades de fósforo disponibles y las concentraciones atmosféricas de carbono.A ese respecto los científicos reconocen que es imposible saber el punto en el que se alcanzará el pico máximo de humanos sostenibles por una Tierra de recursos limitados.Afortunadamente, puede que estemos en disposición de evitar las negras profecías de Malthus.Según la División de Poblaciones de la ONU, hoy día 31 de octubre la población planetaria ha alcanzado los 7.000 millones de humanos. Si sus proyecciones son correctas, de continuar con los índices de natalidad actuales, para el año 2050 alcanzaremos los 9.000 millones, y a finales de este siglo creceremos hasta el límite antes citado de los 10.000 millones de seres.Pero lo cierto es que se está produciendo una ralentización en estos índices, por lo que los expertos creen que en algún momento entre el aumento de los 9.000 a los 10.000 millones de humanos, la tendencia alcanzará un punto de inflexión.Las estimaciones de la ONU muestran una tendencia a las familias más cortas por todo el mundo. El índice de natalidad global está cayendo y aproximándose al "nivel de remplazo" establecido en 2,1 niños por mujer. Esta es la cifra mágica en la que los niños remplazarían a sus padres manteniendo una población estable e incluso en leve decrecimiento debido a las naturales muertes de jóvenes.Si para finales de este siglo el índice de natalidad alcanzase en verdad este nivel de remplazo, la población humana se estabilizaría en algún punto entre los 9.000 y los 10.000 millones. En ese punto habremos llegado todo lo lejos que nuestro planeta puede ofrecernos.Ese será el límite que no deberemos cruzar si no queremos que la fatalidad que Malthus visionó hace más de 200 años se nos lleve por delante.

DETECTAN UNA NUEVA ESTRATEGIA DE RESISTENCIA BACTERIANA

2011-11-10T12:09:00.001-04:00

9 de noviembre de 2011 – Fuente: Proceedings of the National Academy of Sciences Se ha descubierto que la bacteria Burkholderia pseudomallei, el organismo causante de la melioidosis (una peligrosa enfermedad parecida a la que popularmente se conoce como muermo), y considerada como una de las principales amenazas bioarmamentísticas por su potencial uso en ataques terroristas, puede volverse resistente al antibiótico más comúnmente usado contra ella, mutando de una forma nunca antes vista por los científicos. El estudio, codirigido por un equipo de investigadores de la Universidad Estatal de Colorado, aporta importantes pistas para el tratamiento de la melioidosis, y para futuros estudios que puedan ayudar a encontrar modos de contrarrestar las estrategias que usa la bacteria para volverse resistente a los antibióticos. La melioidosis es una enfermedad mortal si no se trata rápidamente y con el antibiótico correcto, usualmente la ceftazidima. Se creía que el modo en que la bacteria muta o cambia para volverse resistente a los antibióticos se basaba en hacer un pequeño pero efectivo cambio en su ADN. No obstante, el equipo de Herbert Schweizer, investigador en el Departamento de Microbiología, Inmunología y Patología de la Universidad Estatal de Colorado, ha descubierto que la bacteria descarta una sección completa de su ADN para desarrollar resistencia a fármacos clave usados para combatirla. Esta investigación surgió a raíz de cuando los médicos comenzaron a notar que en una cantidad significativa de casos tratados con el antibiótico estándar, ceftazidima, el paciente no mejoraba. “Ver a una bacteria eliminar gran parte de su propio ADN es sorprendente por tratarse casi de un suicidio”, subraya Schweizer. Las bacterias se debilitan por este cambio, una situación evidenciada por el hecho de que pasan a crecer con notable lentitud en condiciones típicas que deberían permitirles un desarrollo mucho mejor. Su lento crecimiento las ayuda a eludir el tratamiento farmacológico estándar prescrito contra ellas, debido a que no son detectadas en las pruebas basadas en medios de cultivo donde B. pseudomallei normalmente prospera.

UNA MUTACIÓN QUE PROTEGÍA DE LA MALARIA FAVORECIÓ EL ORIGEN DE LOS HUMANOS

2011-10-13T11:28:00.000-04:00

7 de octubre de 2011
Fuente: Proceedings of the National Academy of Sciences

Investigadores de la Universidad de California han descubierto que los ancestros humanos sufrieron una mutación genética que les hizo resistentes contra enfermedades como la malaria, y esto favoreció la aparición de Homo sapiens sobre la Tierra, la especie que este año alcanzará los 7.000 millones de ejemplares.
Los autores, bajo la batuta de Pascal Gagneux, profesor en la Universidad de Washington, señalan que hay un claro vínculo entre las moléculas de ácido siálico, un azúcar que se encuentra en la superficie de las células de todos los animales, y la selección darwinista.
Estas moléculas, que sirven de blanco para patógenos invasores porque interactúan con otras células y con el ambiente, hace millones de años eran idénticas entre todos los simios, incluidos los antepasados de los seres humanos. Todas eran del tipo conocido como ácido N-glycolylneuraminico o Neu5Gc
El éxito de un gen inactivo
En el año 2005, los autores ya señalaron que este gen mutó hace unos tres millones de años y se quedó inactivo, permitiendo que la rama de nuestros antepasados se hiciera re-sistente al parasito de la malaria, tan común en África. Al mismo tiempo, empezaron a producir una variante de ácido siálico, la Neu5Ac. “La mutación podría representar en el lina-je homínido una ventaja, al impedir el paso a algunos patógenos, por así decirlo, cerrándoles la puerta de entrada a las células”, explica el experto en ADN antiguo Carles Lalueza-Fox, del Consejo Superior de Investigaciones Científicasde España.
Este cambio, según Gagneux, sucedió “en el mismo tiempo en el que aquellos homínidos se convertían en depredadores en su ambiente”. “Es complicado estar seguro de lo que suce-dió, porque la evolución es simultánea en muchos genes, pero sí sabemos que los humanos primitivos desarrollaron una inmunorespuesta a Neu5Gc. Sus sistemas inmunes lo reconocían como un intruso que debía ser destruido”, apunta. Recuerda Gagneux que era el momento en el que comenzaban a comer más carne roja, una gran fuente de esta molécula, lo que pudo estimular aún más esta respuesta inmune.

Los investigadores defienden que esta respuesta frente a la molécula probablemente afectó a la reproducción. Dado que los embarazos de los mamíferos tienen un alto coste biológico para las hembras –incluso la vida, en algunos casos extremos–, pudo ocurrir que fuera necesario para ellas asegurarse que el esperma que fertilizaban sus óvulos fuera el mejor posible, por lo cual rechazarían los que llevaran la molécula Neu5Gc, que reducía sus posibilidades de éxito reproductivo.
Experimentos con esperma
Para probar esta hipótesis, expusieron esperma de un chimpancé, en el que la superficie de estas células es diferente del esperma humano en más de un 50%, a los anticuerpos humanos ‘anti-Neu5Gc’. Y los anticuerpos mataron el esperma del mono in vitro.
Un segundo test consistió en acoplar ratones femeninos transgénicos (manipulados para no producir los ‘anti-Neu5Gc’) con machos que sí producían esta molécula. El resultado fue que la fertilidad de las hembras fue muy baja por incompatibilidad entre ambos. “A lo largo del tiempo esa incompatibilidad se iría reduciendo y al final se acabaría eliminando a los machos con Neu5Gc”, concluye Gagneux, para quien no deja de resultar extraño que ese proceso de selección fuera más rápido cuando la fertilidad disminuye poco a poco que cuando es del 100%”.
En palabras de Lalueza-Fox: “El esperma que tuviera ácido siálico en su superficie, y por tanto no tuviera la mutación que lo inactiva, se habría eliminado de la población por este mecanismo reproductivo (y quizás también porque tendrían una desventaja frente a algunos patógenos)”.
Estos resultados, según Gagneux, dan peso al concepto de “especiación por la infección”, es decir, al proceso por el cual una combinación de enfermedades infecciosas que afecta a una población de individuos concreta podría haber predispuesto a ese grupo a divergir de otras poblaciones de la misma especie, debido a que se generó una incompatibilidad reproductiva. En el caso de los primeros Homo, uno de esos factores pudo ser la inmunidad femenina al gen Neu5Gc.
Esta pérdida del Neu5Gc, hace entre dos y tres millones de años, coincidió con la aparición del Homo ergaster/erectus, considerado el ancestro más probable de nuestra especie, por lo cual ese mecanismo inmune pudo estar implicado en la evolución.
Para el científico del CSIC “la idea original es la de que en el linaje humano hay no solo genes que han adoptado funciones evolutivamente nuevas respecto al chimpancé, sino que también hay genes que se han inactivado y que siguen siendo funcionales en el chimpancé”.

LOS MICROBIOS PUEDEN VIAJAR MILES DE KILÓMETROS ACARREADOS POR LOS VIENTOS

2011-10-13T11:23:00.003-04:00

7 de octubre de 2011 –
Fuente: Journal of Biogeography

Un nuevo estudio revela hasta qué distancia pueden viajar los microbios, transportados por el aire, y hasta qué punto ello depende del tamaño de cada microbio. La capacidad de dispersión aérea de los microorganismos es una cuestión importante ante ciertas epidemia
Los investigadores, de la Universidad John Moores de Liverpool, en Gran Bretaña, el Instituto Forestal Federal suizo, y otras instituciones, se valieron de extensos modelos digitales de la atmósfera terrestre para estudiar hasta dónde podrían ser dispersados los microbio
El equipo dirigido por el Dr. Dave Wilkinson de la Universidad John Moores de Liverpool y Symeon Koumoutsaris del Instituto Internacional de Ciencias Espaciales en Berna, Suiza, adaptó modelos que fueron diseñados originalmente para estudiar la dispersión de partículas de polvo. Una vez modificados y puestos en marcha, observaron lo que ocurriría si soltasen microbios virtuales desde el extremo sur de Sudamérica y también desde México. Una vez en el aire, los microbios que poseen un diámetro medio inferior a 20 μm pueden recorrer con facilidad miles de kilómetros, arrastrados por los vientos.
Los microbios con un diámetro medio inferior a los 9 μm llegaron hasta la lejana Australia. Con tales tamaños podemos encontrar en la naturaleza muchas bacterias y también bastantes amebas, así como algunas esporas de hongos.
El equipo de investigación constató que para microbios más pequeños, una vez que pasan a ser transportados por las masas de aire, la dispersión es muy eficiente durante un período de un año.
Entre los resultados más sorprendentes, cabe destacar que mientras que se obtuvo una extensa distribución de los microbios virtuales dentro de cada hemisferio, no hubo dispersión significativa de microbios entre el Hemisferio Norte y el Sur durante el periodo simulado de un año.
Las simulaciones del nuevo estudio dejan claro que sólo los microbios más pequeños viajan con facilidad entre continentes. A los más grandes (con más de 20 μm) les resulta difícil viajar entre continentes en el transcurso de un año.
La mayoría de los microbios arrastrados por el viento suelen ser inofensivos, pero de vez en cuando en el pasado han surgido brotes epidémicos de ciertas enfermedades, como la meningitis en la región del Sahel en África, los cuales han sido asociados a estos microbios aerotransportados. Estos procesos también pueden transportar de una región a otra del planeta enfermedades de tipo agrícola o animal provocadas por microbios.

HISTORIA DE LAS ENFERMEDADES VENEREAS II

2011-10-13T11:05:00.003-04:00

Dr. Julio César Potenziani BigelliIndividuo de Número de la Sociedad Venezolana de Historia de la Medicina
Invitado de la Academia Nacional de Medicina
Hospital Privado Centro Médico de Caracas
Dra. Silvia D. Potenziani Pradella
Médico UCV- 2007

En nuestros tiempos se compara el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, con la plaga de peste bubónica que existió en el medioevo y en los siglos XV y XVI en Europa y que disminuyó sustancialmente la población europea, en una de las peores mortandades que han existido en la historia de la humanidad por causas infecciosas, muriendo alrededor de 24 millones de personas (un cuarto de la población europea para aquel entonces), comparable tambien a la mortandad ocasionada por la gripe española a comienzos del siglo XX y con la famosa plaga de Atenas en el año 430 a.C, descrita magistralmente por el historiador griego Tucídides, la cual arrasó con las dos terceras partes de la población ateniense y sin duda fue la causa de la desaparición de la hegemonía cultural ateniense, base fundamental del pensamiento del hombre occidental (1)
En los ‘Tratados Médicos’ escritos durante el reinado del emperador chino Ho-Ang-Ti hace aproximadamente 4500 años se describe la gonorrea. No es de extrañar entonces que en el siglo III a.C, ya en China existieran criterios de higiene sexual. De la misma manera en el Egipto milenario, en el papiro Brugsch que datan del 1350 a.C se describen tambien los síntomas y tratamiento de la gonorrea En el papiro de Eberth se describen los síntomas de una uretritis aguda y su tratamiento por medio de la instilación intrauretral de aceite de sándalo (1)
En la Biblia (Levitico cap. 15) se describe la gonorrea, y se la relaciona con la práctica sexual. Cito: ‘Hablad a los hijos de Israel y decidles: Cualquier hombre que padece flujo seminal es impuro a causa del flujo. En ésto consistirá la impureza causada por su flujo: sea que su cuerpo deje destilar el flujo, o lo retenga, es impuro. Todo lecho en que duerma el que padece flujo será impuro’. Entre los casos de impureza aqui tratados no se encuentra solamente la enfermedad contagiosa de la gonorrea, sino el simple derrame seminal del hombre y las reglas de la mujer. Moisés señala su alta contagiosidad, su manera de prevenirla, evitando el contacto sexual en los momentos iniciales de los síntomas y las conductas que deben adoptarse desde el punto de vista higiénico en ambos integrantes de la pareja (4),(5)
El Código de Hammurabí (2250-2200 a.C) compendio de leyes babilónicas basadas en ordenamientos legislativos sumerios, contenía regulaciones que abarcaban el campo de la Medicina. Es de destacar que la sífilis como enfermedad, estaba presente en dicho código babilónico “una enfermedad con caracteristicas parecidas a la sífilis, denominada Benú, era considerada causa de invalidez contractual, en el caso de la venta de un esclavo enfermo”
Hipócrates, Padre de la Medicina, fué el primero en describir la enfermedad de transmisión sexual, con todas sus caracteristicas, a pesar de que la enfermedad se sugería en la Biblia (Levítico 15) y en papiros egipcios. Hipócrates en el año 460 a.C describe además lesiones genitales duras y suaves secundarias al contacto sexual y la llamó estranguria(6)(51)
Posteriormente Galeno confirma lo descrito por Hipócrates y le dá el nombre gonorrea a la enfermedad en el año 200 d.C.
Los romanos las denominaban "morbus incidens" y cuando realizaban sus invasiones ya usaban unos preservativos hechos de tripa de carnero que un pastor anónimo los llamo "camisa de Venus".
Tanto griegos como romanos describieron las verrugas genitales (verrugas virales o virus papiloma humano), transmitidas por relaciones sexuales. Hasta bien entrado el siglo XX se creía erroneamente que la infección de las verrugas o condilomas genitales, formaba parte de las infecciones sifilíticas y gonorréicas.
En la época del antiguo Egipto se hicieron pinturas que describían el tratamiento de las verrugas genitales, con el uso de cauterio y en la Grecia clásica adopta su nombre “Kondyloma” que significa verruga, como tambien es conocida en la actualidad.
En la Roma del siglo I d.C Aulus Cornelius Celsus (25 a.C-50 d.C) considerado como el “Cicerón de la medicina”, o el “Hipócrates latino”, hace una diferenciación de las verrugas genitales, denominandolas ficus a las verrugas genitales, myrmecia a las verrugas de la planta del pié y thimión a la verruga vulgar. En Roma ya se sospechaba su posible transmisión sexual, ya que a menudo las personas las tenían en el ano. Celsus tambien describió ulceras genitales duras y suaves (1)
Plinio ‘el viejo’ (23-79 d.C) describió, en uno de sus escritos, una lesión llamada ‘mentagra’ que seguía al cunnilingus.
En los tratados de médicos árabes se indica que esta afección se contrae por ‘coitus cum immundis’, es decir, por contacto sexual con un “inmundo”. En la Edad Media se la conoció por una infinidad de nombres pintorescos: mictus saniei, ulceratio interna, seminis lapsus, fluxus, profluvium pudenda, fluxura geniturae, rheumatisatio virgae, calefactio in virga, incendium, arsura virgae, urethralgia, ardor urinae, leucorrhoea, medorrhoea, phalorrhoea y, por último y en un ingenioso juego de palabras, asociándola a la perdición imperante en Gomorra, como gomorrhoea (51)
Rhazés mencionaba la ´sifilis como ‘apostameta et ulcera que virgae accidant’
Trotula de Ruggiero considerada la primera ginecólogo de la historia médica occidental, ejerció la medicina durante parte del siglo XI, era miembro de la Escuela médica de Salerno en la región de la Campania italiana, considerada la primera ‘Escuela de Medicina’ de la historia médica occidental, describió la gonorrea como “inflammations virgae virilis”. Autora de uno de los primeros tratados de enfermedades de la piel, hace una descripción de las manifestaciones externas de la sífilis. En la época medieval se creia que la gonorrea formaba parte de la clínica general de la sífilis (1)
Guillermo de Saliceto (1210-1277 d.C) perteneciente a la Escuela de Medicina de Bologna-Italia, en su obra ”Ciroxia” denominada “Guillelmia” en su honor, se convertiría en uno de los textos quirurgicos preferidos del renacimiento. Allí Saliceto sugería lavarse los genitales después del coito como método profiláctico para evitar las infecciones venéreas, recomendación que repetiría otro médico famoso del siglo XV, Pedro D´Argelata (1)
Rogerio en la época medieval denominaba la condición gonorreica como ‘Rheumatizatione virgae’
En el siglo XIII Lanfranco de Milán (1250-1315) de la Escuela de Medicina de Bologna-Italia, en su libro titulado “Chirurgia magna” aconsejaba lavado de los órganos genitales con agua y vinagre a partes iguales después de un coito ‘sospechoso’ (posiblemente infectante) y de no tener estos ingredientes, Lanfranco recomendaba ‘lavar el miembro con la propia orina’(1)

HISTORIA DE LAS ENFERMEDADES VENEREAS I

2011-09-20T13:34:00.003-04:00

Dr. Julio César Potenziani Bigelli
Individuo de Número de la Sociedad Venezolana de Historia de la Medicina
Invitado de la Academia Nacional de Medicina
Hospital Privado Centro Médico de Caracas
Dra. Silvia D. Potenziani Pradella
Médico UCV- 2007

INTRODUCCION
La cronología histórica de las enfermedades venéreas representan un reto de investigación por lo disperso de las fuentes de información, asi como por las diferentes concepciones que en las diversas culturas del hombre han tenido éstas enfermedades. Desde considerarse un castigo divino, hasta representar una penitencia en vida por las acciones innobles e inmorales que el paciente tenía en el curso de su vida, se utilizó muchas veces para estigmatizar una determinada raza y religión, como fué el caso de los judios, en todo el curso de su sufrida historia. Es por ésto que creemos, representa un tema apasionante no sólo para los amantes de la historia de la medicina sino tambien para todo tipo de lectores ya que es un viaje por el tiempo relacionado a un tema que sin duda, desde siempre ha estado ligado a uno de los instintos atávicos del hombre como es la sexualidad.
A pesar de que son muchas las enfermedades venéreas descritas en la actualidad, han sido solamente tres las que en el curso de la historia han captado la atención debido a las connotaciones individuales y sociales de ellas, asi como también por las cifras de incidencia que han llegado no sólo a nivel de epidemia sino inclusive de pandemia en varios periodos de la historia. Ese ha sido el caso con la gonorrea, la sífilis y el sindrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Las enfermedades ven{ereas han afectado todos los estratos socio económicos por igual y han sido protagonistas de episodios vergonzosos en la trayectoria de hombres eminentes y distinguidos de la sociedad, lo cual ha repercutido inclusive en la historia del arte, específicamente en la pintura del siglo XV y XVI, donde se llegó a estigmatizar a personajes líderes de la vida religiosa y social y con ello determinar, muchas veces, la inclinación de la opinión pública contra dichas personas y con ello influenciar cambios sociales y religiosos que serían de gran importancia para la evolución de la humanidad, como fue el caso del papado y la sífilis en el momento del advenimiento del protestantismo como alternativa ideológica a la religión cristiana.
La palabra sífilis proviene del nombre ‘Syphilo’, pastor y protagonista del poema del médico y polifacético italiano de la ciudad de Verona-Italia, Gerónimo o Girolasmo Fracastoro (1478-1553), quien en el poema relata como Syphilo fue castigado por haber erigido altares prohibidos en la montaña. Dicho castigo por llevar una ‘vida inmoral y llena de vicios’ representa una nueva, terrible y desconocida enfermedad, la sífilis, descrita de manera magistral y didáctica por Fracastoro. De hecho fue la primera vez que se esbozaba la primera teoría racional de la naturaleza de las infecciones (1)(2)
Lues, sinónimo de sífilis, significa epidemia en latín. Se le denominaba también como lues venèreo por los franceses, ‘epidemia del placer’, ‘mal francés’, ‘mal italiano’ o ‘mal napolitano’, ‘mal español’, ‘mal de Búas’ o Bubas, ‘sarampión de las Indias’, y ‘pudendagra’ por los latinos, entre muchos de los sinónimos utilizados en los siglos XV y XVI. La palabra gonorrea proviene de flujo seminal ‘gono rhein’ y blenorragia significa literalmente ‘flujo mucoso’
El término venérea, procede de Venus, diosa romana de la belleza, del amor y de la fecundidad, versión latina de la diosa griega del amor, llamada Afrodita. Conjuga lo amoroso y lo femenino. Son enfermedades que necesitan del contacto intimo-sexual para su contagio y propagación (3)
Las enfermedades venéreas han repercutido desde el inicio de la historia del hombre de manera significativa en la vida individual y colectiva de la sociedad. Tal es el caso de la sífilis y de la gonorrea, que en el transcurrir de la historia han sido la causa de verdaderas epidemias, que han afectado a grandes masas de la población europea, medio-oriental y americana, con consecuencias devastadoras.

HISTORIA DE UN DRAMA PLANETARIO

2011-09-20T13:18:00.002-04:00

Misteriosamente, hace alrededor de cuatro mil millones de años, Marte perdió su manta. MAVEN podría ayudar a escribir el capítulo final en la inquietante historia de este drama planetario.

Había una vez, hace aproximadamente cuatro mil millones de años, un planeta cálido y húmedo como la Tierra: Marte. Sobre la superficie de este planeta corría agua líquida en forma de ríos largos que se vaciaban en mares poco profundos. Una atmósfera gruesa cubría al planeta y lo mantenía cálido. Incluso podrían haber vivido microbios, piensan algunos científicos, lo cual haría que Marte se convirtiera en el segundo planeta poblado de vida, ubicado justo al lado nuestro.
Pero no fue así como fueron las cosas.
En la actualidad, Marte es un planeta completamente seco y de un frío glacial. Sus ríos y mares desaparecieron hace mucho tiempo. Su atmósfera es fina y delgada y, si los microbios marcianos todavía existen, muy probablemente están sobreviviendo a duras penas en alguna parte, debajo del polvoriento suelo de Marte.
¿Qué fue lo que sucedió en Marte? Por qué se habrá secado y congelado el planeta? Estas inquietantes preguntas han intrigado a los científicos durante mucho tiempo. Y dentro de algunos años más podríamos finalmente conocer las respuestas gracias a un nuevo orbitador que la NASA enviará al planeta Marte, llamado MAVEN (abreviatura en idioma inglés de Mars Atmosphere and Volatile Evolution ó Atmósfera de Marte y Evolución Volátil, en idioma español).
"La meta de MAVEN es determinar cuáles son los procesos que han sido responsables de esos cambios en el clima de Marte", dice Bruce Jakosky, investigador principal para la misión MAVEN, en la Universidad de Colorado, en Boulder.
Los científicos están convencidos de que, de una forma u otra, Marte puede haber perdido su recurso más preciado: su gruesa atmósfera de bióxido de carbono, el CO2, el cual en la atmósfera de Marte actúa como un gas de efecto invernadero, igual que en nuestra propia atmósfera. La gruesa manta de CO2 y de otros gases de efecto invernadero podría haber proporcionado temperaturas más cálidas y una mayor presión atmosférica, condiciones que son necesarias para que el agua líquida no se congele o se evapore.
Misteriosamente, durante los últimos cuatro mil millones de años, Marte perdió la mayor parte de esa manta. Los científicos han propuesto varias teorías para explicar cómo ocurrió tal pérdida. Tal vez el impacto de un asteroide, en un sólo evento catastrófico, ocasionó que la atmósfera saliera disparada hacia el espacio. O quizás la erosión producida por el viento solar (una corriente de partículas cargadas que emana del Sol) despojó lentamente a Marte de su atmósfera durante los eones. La superficie del planeta también pudo haber absorbido el CO2, encerrándolo en minerales tales como el carbonato.
En última instancia, nadie sabe en realidad hacia dónde fue el CO2 que falta.
MAVEN será la primera misión a Marte diseñada específicamente para ayudar a los científicos a entender el continuo escape de CO2 y de otros gases hacia el espacio. La sonda permanecerá orbitando a Marte durante, al menos, un año terrestre. En el punto más bajo de la órbita elíptica, MAVEN estará a 125 km sobre la superficie; el punto más alto de su trayectoria la ubicará a más de 6.000 km de distancia. Este amplio rango de altitudes permitirá que MAVEN recoja muestras de la atmósfera de Marte mucho más detalladamente de lo que se ha logrado en el pasado.

Mientras permanezca en órbita, los instrumentos de MAVEN seguirán el rastro de iones y de moléculas en esta sección de la atmósfera marciana, documentando, por primera vez y en detalle, el flujo de CO2 y de otras moléculas hacia el espacio.
Tan pronto Jakosky y sus colegas logren determinar la rapidez con la cual el planeta Marte pierde CO2, podrán extrapolar los datos al pasado con el fin de estimar así la cantidad total que ha estado escapando hacia el espacio durante los últimos cuatro mil millones de años. "MAVEN determinará si esta pérdida hacia el espacio fue el factor más importante aquí", dice Jakosky.
Sin embargo, tan importante como es la pregunta: "¿cuánto?" es el interrogante: "¿cómo?"
La sabiduría popular cuenta que la atmósfera de Marte es particularmente vulnerable dado que el planeta no tiene un campo magnético global. El campo magnético de la Tierra se extiende hasta el espacio y envuelve al planeta entero como si fuera una burbuja protectora que desvía el viento solar. Marte posee sólo un campo magnético de carácter regional y fragmentado, que cubre áreas relativamente pequeñas del planeta, ubicadas en especial en el hemisferio sur. El resto de la atmósfera queda completamente expuesta al viento. De modo que la pérdida puede ser causada por la erosión paulatina de la atmósfera en aquellas áreas que yacen expuestas.
David Brain, de la Universidad de California, en Berkeley, ha propuesto una posibilidad aparentemente contradictoria. Estos pequeños campos magnéticos pueden, en verdad, estar acelerando la pérdida de la superficie de Marte, sugiere Brain.
El viento solar podría estar azotando esas líneas magnéticas, rompiendo ocasionalmente "una burbuja" de líneas de campo que luego se desvía hacia el espacio (llevando consigo un gran trozo de atmósfera). Si así fuera, tener un campo magnético parcial podría ser peor que no tener ninguno. Esta posibilidad fue descripta en una historia publicada por Ciencia@NASA en 2008: "El viento solar desgarra la atmósfera de Marte".
Ciertas pruebas, obtenidas utilizando el Mars Global Surveyor (Topógrafo Global de Marte, en idioma español), de la NASA, respaldan la teoría de Brain, pero aún hacen falta medidas contundentes para las cuales tendremos que esperar a MAVEN, cuyo lanzamiento está programado para el año 2013.
La misión será un gran paso para entender lo que ocurrió en Marte (cómo terminó siendo tan frío y seco luego de un tan cálido y húmedo comienzo). Después de todos estos años, MAVEN podría escribir el capítulo final en la inquietante historia de este drama planetario.

Créditos y Contactos

Autor: Patrick Barry
Funcionario Responsable de NASA: John M. Horack
Editor de Producción: Dr. Tony Phillips
Curador: Bryan Walls

Relaciones con los Medios: Steve Roy
Traducción al Español: Iris Mónica Vargas
Editor en Español: Angela Atadía de Borghetti
Formato: Iris Mónica Vargas

New Superbug Strain of Salmonella Is Spreading

2011-08-11T09:45:00.001-04:00

LONDON (Reuters) Aug 03 - Scientists have identified an emerging "superbug" strain of Salmonella that is highly resistant to ciprofloxacin, and they fear it may spread around the world.
The strain, S. enterica serotype Kentucky, has spread internationally with 489 cases found in France, Denmark, England and Wales in the period between 2002 (three cases) and 2008 (174 cases), according a report online today in the Journal of Infectious Diseases.
French researchers who led the study also looked at data from North America and said reports of infection in Canada and contamination of imported foods in the United States suggest the strain has also reached there.
The study, by Dr. Francois-Xavier Weill and Dr. Simon Le Hello from the Institut Pasteur and colleagues, was published as U.S. health officials reported a multi-state outbreak of another antibiotic-resistant S. Heidelberg, which has so far made 77 people sick and killed one (see Reuters Health report of August 2, 2011).
The French team said the earliest infections seemed to have been picked up mainly in Egypt between 2002 and 2005, but since 2006 the infections have also been acquired in various parts of Africa and the Middle East.
"The absence of reported international travel in approximately 10% of the patients suggests that infections may have also occurred in Europe through consumption of contaminated imported foods or through secondary contaminations," they wrote.
Multi drug-resistant S. enterica serotype Kentucky was also isolated from chickens and turkeys from Ethiopia, Morocco, and Nigeria, suggesting "poultry is an important agent for infection" the researchers said, adding the common use of fluoroquinolone antibiotics in chicken and turkey production in Nigeria and Morocco "may have contributed to this rapid spread."
They said the study highlights the importance of public health surveillance in a global food system.
"We hope that this publication might stir awareness among national and international health, food and agricultural authorities so that they take the necessary measures to control and stop the dissemination of this strain before it spreads globally," the researchers said.

J Infect Dis 2011.

Acudir al hospital, más peligroso que viajar en avión

2011-08-11T09:41:00.001-04:00

La Organización Mundial de la Salud (OMS) asegura que actualmente es más arriesgado y peligroso acudir a un hospital que volar en avión, sobre todo teniendo en cuenta que cada año mueren millones de personas por errores médicos o infecciones nosocomiales.
En concreto, y según ha asegurado Liam Donaldso, el nuevo representante de los pacientes de este organismo de Naciones Unidas, "si un ciudadano es ingresado en un hospital de cualquier país del mundo, tiene un 10% de probabilidades de sufrir algún error en su cuidado, que en uno de cada 300 casos puede llevarle a la muerte".
Sin embargo, añade este experto, el riesgo de morir en un accidente aéreo es muchísimo menor, ya que hay una probabilidad entre 10 millones, lo que "demuestra que la atención sanitaria en general en todo el mundo tiene todavía un largo camino por recorrer", dijo.
Actualmente, hay cientos de millones de personas que cada año sufren infecciones relacionadas con su atención sanitaria, lo que se conoce como infecciones nosocomiales, por lo que la OMS pide a los pacientes que hagan preguntas y se impliquen más en las decisiones que se toman durante su estancia hospitalaria para controlar que, por ejemplo, se tomen las medidas de higiene adecuadas, ya que, según aseguran, más de la mitad de estas infecciones se podrían prevenir si los profesionales sanitarios se lavasen las manos antes de tratar a los pacientes.
Asimismo, ha explicado Donaldson, "cuanto más tiempo pasan los pacientes en la UCI, mayor es su riesgo de contraer una infección", ya que hay determinados dispositivos, como los catéteres o los ventiladores, que se asocian a una tasa de infección más elevada.
La OMS ha destacado además que la tasa de fallecimientos por infecciones nosocomiales es mayor en Estados Unidos que en Europa. Así, mientras que en este país se producen 1,7 millones de infecciones y 100.000 muertes, en Europa hay 4,5 millones de infecciones que, en cambio, causan 37.000 fallecimientos.
"La infección es un gran problema, las lesiones después de las caídas en los hospitales son un gran problema, y hay problemas que están en una escala más pequeña pero que resultan en muertes prevenibles, como los errores en la medicación, que son comunes", ha sentenciado.

2011-07-13T13:40:00.002-04:00

From Medscape Medical News
Nancy A. Melville

June 20, 2011 (Milan, Italy) — Overall hospitalization rates for Staphylococcus aureus increased only moderately in the United States between 2004 and 2008; however, the rate of hospitalizations related to the USA300 strain of isolates expanded dramatically, more than tripling during the same period, according to a study presented here at the 21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID).
In combining data from the Surveillance Network (Eurofins Medinet) and the Nationwide Inpatient Sample (Healthcare Cost and Utilization Project), researchers identified 3 major groups of clonal complexes to corresponded with 89% of all isolates during the 4-year study period. Two of these groups are methicillin-resistant, and 1 is methcillin-sensitive.
The USA300 strain represented just 7.3% of all S. aureus hospitalizations in 2004, with a hospitalization rate of 1.03 ± 0.08 per 1000 discharges. However, the rate had increased as much as 3.5 times by 2008 to represent 23.9% of all S. aureus hospitalizations, with a rate of 3.62 ± 0.24 per 1000 discharges (P < .001).
Increases in the USA300 strain have been previously documented outside the hospital and among skin and soft tissue infections, but the study documents the rise among invasive disease at the hospital level, said lead author Robertino Mera MD, PhD, director of the Research Statistics Unit with GlaxoSmithKline in Collegeville, Pennsylvania.
"The strength of our study is to show [increases in] incidence rates at the national level and among invasive diseases such as pneumonia and bacteremia," Dr. Mera said.
The increase has been greater among children than adults, he noted. "The rate of USA300 increased 2.8 times among children compared with 1.95 times among adults during the study period."
The study showed that overall, S. aureus hospitalization rates per 1000 discharges significantly increased, from 14.1 ± 0.25 in 2004 to 15.1 ± 0.24 in 2008 (P < .05).
Rates of clonal complex 5 PVL-MRSA, the most common hospital genotype in 2004 (41.3% of all S aureus hospitalizations, with a hospitalization rate of 5.83 ± 0.14), declined significantly by 2008, dropping down to become the second most common group (28.3% of all S. aureus hospitalizations, with a rate of 4.28 ± 0.11 per 1000 discharges; P < .01).
No significant change was seen in the polyclonal methcillin-sensitive clonal complex over time, which accounted for 39.7% of all hospitalizations in 2004 (rate, 5.59 ± 0.19) and 38.5% of all S. aureus hospitalizations in 2008 (rate, 5.83 ± 0.19 per 1000 discharges).
"Although the overall S. aureus hospitalization rate increased moderately during the period of observation, the share of USA300 isolates dramatically increased from 1 out of 13 S. aureus hospitalizations in 2004 to one out of four in 2008," the authors concluded.
USA300 has likely been able to spread because of its resistance to antibiotics and its robust ability for transmission, Dr. Mera said.
"The key factor that explains the expansion of the clonal group USA300 is its capacity to transmit and invade, coupled with innate resistance to most penicillins and macrolide [azithromycin, clarithromycin] antibiotics," he said.
Loren G. Miller, MD, MPH, associate professor of medicine and director of the Infection Care Program at Harbor-UCLA Medical Center in Torrance, California, agreed that the USA300 strain appears to have a stronger endurance than other methicillin-resistant S. aureus (MRSA) strains.
"The USA300 strain is known to live on inanimate objects longer than other MRSA strains and be a relatively fit S. aureus strain compared with other MRSA strains in in vitro and in vivo studies, in terms of growth rates and ability to cause disease. These features may give USA300 advantages to spread to other persons and cause disease more easily than other MRSA strains," Dr. Miller said.
"This study presents further support that the USA300 strain is very successful at causing disease and may be more pathogenic and transmissible than other MRSA strains," he added.
Dr. Mera indicated that more recent data from the Centers for Disease Control and Prevention will likely show a plateau in the USA300 strain, and Dr. Miller said that has also been his observation.
"Data I have seen and my clinical experience all suggest that the rapid increase in incidence of USA300 MRSA seen in the early-mid 2000s has leveled off, and infection rates haven't significantly changed over the past few years."
Nevertheless, the strain may remain a powerful force in boosting S aureus infection rates indefinitely, Dr. Miller noted.
"The success of USA300 causing disease may mean that S. aureus infection rates may be above historical averages for many years to come," he said. "This rise could have a significant impact on patient morbidity and healthcare expenditures."
GlaxoSmithKline is currently working to develop an S. aureus vaccine, which, if successful, could play an important role in preventing widespread infection, Dr. Miller said.
"An S. aureus vaccine, if successful, could be a huge step in disease prevention and would have the potential to prevent many ambulatory infections that cause or complicate hospitalizations, and prevent deaths from serious S aureus infections," he noted.
"Even a vaccine that works against USA300...would have enormous public health implications, given [that] S. aureus infections are so common."
The study received support from GlaxoSmithKline, which is developing an S. aureus vaccine. Dr. Mera is an employee of GlaxoSmithKline. Dr. Miller's financial disclosures include that he served as an advisor or consultant for: Forest Laboratories, Inc, and received grants for clinical research from Pfizer Inc and Cubist Pharmaceuticals Inc.
21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). Presented May 9, 2011.

Most Antibiotics Safe to Use During Pregnancy

2011-07-13T13:33:00.001-04:00

News Author: Emma Hitt, PhD

May 31, 2011 — During the second and third trimester of pregnancy, sulfonamides and nitrofurantoins may be used as first-line agents for urinary tract and other infections, but in the first trimester, these agents may be used when no alternatives are available, according to a Committee Opinion from the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG).
The opinion is published in the June issue of Obstetrics & Gynecology. According to the study authors, a 2009 case-control study of data from the National Birth Defects Prevention Study found that nitrofurans and sulfonamides were significantly associated with multiple birth defects, whereas penicillins, erythromycin, cephalosporins, and the quinolones were not.
However, the authors acknowledge several limitations of the 2009 study. In addition, they note that "other studies have not found such risks among other populations or when using different epidemiologic methods."
According to the authors, antibiotics "should be prescribed for pregnant women only for appropriate indications and for the shortest effective duration."
They add that many urine cultures show bacterial contaminants that do not represent true infection. However, when selecting an antibiotic for a true infection during the first trimester, "health care providers should consider and discuss with patients the benefits as well as the potential unknown risks of teratogenesis and maternal adverse reactions."
They suggest that prescribing sulfonamides or nitrofurantoins in the first trimester is still considered appropriate when no other suitable alternative antibiotics are available.
"During the second and third trimesters, sulfonamides and nitrofurantoins may continue to be used as first-line agents for the treatment and prevention of urinary tract infections and other infections caused by susceptible organisms," they write.
They also caution that "pregnant women should not be denied appropriate treatment for infections because untreated infections can commonly lead to serious maternal and fetal complications."
Obstet Gynecol. 2011;117:1484-1485.
Related Link
The National Women’s Health Information Center, a service of the US Department of Health and Human Service’s Office on Women’s Health, provides a comprehensive Web site, useful for patient education, on the subject of Pregnancy and Medicines.
Clinical Context
Antibiotics are often prescribed in pregnancy, resulting in considerable pharmacoepidemiologic evidence regarding the association of prenatal antibiotic exposure and birth defects. Teratogenesis caused by drugs or other agents is most likely to occur during the first trimester, when organs and nervous systems are forming. A National Birth Defects Prevention Study report published in 2009 suggested that nitrofurans and sulfonamides, which are 2 antibiotic classes often prescribed for urinary tract infections, may increase the risk for birth defects when taken during the first trimester.
Therefore, ACOG reviewed available evidence on maternal use of nitrofurans, sulfonamides, and other specific antibiotics during pregnancy and subsequent development of birth defects in the offspring. ACOG noted several methodologic limitations in research linking nitrofuran and sulfonamide use to birth defects, and it also found data supporting the safety of various other antibiotics used appropriately in pregnant women. The goals of this ACOG Committee Opinion were to summarize the current evidence linking prenatal antibiotic exposure with birth defects and to issue evidence-based recommendations for use of antibiotics during pregnancy.
Study Highlights
•This ACOG Committee Opinion summarized current evidence linking prenatal antibiotic exposure with birth defects and offered evidence-based guidelines for antibiotic use during pregnancy.
•A population-based case-control study, published in 2009, of the association between antibiotics and birth defects used data from the National Birth Defects Prevention Study.
•This study showed that nitrofuran derivatives and sulfonamides were significantly associated with multiple categories of birth defects.
•Limitations of this study include recall bias, lack of confirmation of antibiotic prescription by the medical record, inability of roughly one third of patients to recall the specific product name, and observational design with confounding.
•Some other studies of the association between prenatal exposure to these antibiotics and birth defects showed potential fetal risks, whereas still other studies did not show these risks in other populations or when using different epidemiologic methods.
•In the 2009 study, penicillins, erythromycin, cephalosporins, and quinolones were not associated with an increased risk for birth defects.
•Many other studies corroborate these findings, with no increased risk for birth defects associated with prenatal exposure to penicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanate, pivampicillin, cephalosporins, gentamicin, oxacillin, erythromycin, metronidazole, and quinolones.
•For pregnant women, as for all patients, antibiotics should be prescribed only for appropriate indications and for the shortest effective duration.
•Bacterial contaminants of urine cultures are common in pregnancy and do not reflect the actual infection.
•Organisms in urine cultures that may be presumed to be contaminants and therefore not treated are mixed gram-positive bacteria, lactobacilli, and Staphylococcus species other than S saprophyticus.
•For true infections occurring in the first trimester of pregnancy, clinicians should consider the benefits and potential unknown risks for teratogenesis and maternal adverse reactions, and they should discuss these with patients.
•In the first trimester, prescribing sulfonamides or nitrofurantoins is still considered appropriate when there are no other suitable alternative antibiotics.
•Sulfonamides and nitrofurantoins may continue to be used during the second and third trimesters as first-line agents to treat and prevent urinary tract and other infections caused by susceptible organisms.
•Untreated infections may cause serious maternal and fetal complications, and pregnant women therefore should not be denied appropriate treatment.
Clinical Implications
•The evidence linking prenatal exposure to nitrofurans and sulfonamides with birth defects is mixed. Penicillins, erythromycin, cephalosporins, and other commonly used antibiotics have not been found to be associated with an increased risk for birth defects.
•During the second and third trimesters, sulfonamides and nitrofurantoins may continue to be used as first-line agents to treat and prevent urinary tract and other infections caused by susceptible organisms. Even in the first trimester, prescribing sulfonamides or nitrofurantoins is still considered appropriate when no other suitable alternative antibiotics are available.

Declaración de Punta del Este acerca de la resistencia a los Antibacterianos en América Latina

2011-06-10T08:27:00.003-04:00

PRESIDENTE
Eduardo Savio
SECRETARIO CIENTÍFICO
Julio Medina
Comité de Resistencia a Antibacterianos
Asociación Panamericana de Infectología

Punta del Este, 7 de Abril de 2011 –Día Mundial de la Salud
Auspiciado por: APUA, OPS y API

Esta declaración es consiguiente a la Declaración de Guadalajara del 1º de Mayo de 2001.

La resistencia bacteriana se ha agudizado en esta última década (2001-2011) dificultando la elección de antibacterianos (comúnmente llamados antibióticos), tanto para el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad, como para aquellas originadas en el ámbito hospitalario.
En los últimos años se han incrementado las infecciones por bacterias multi-resistentes, también conocidas por la prensa como las “superbacterias”, causantes de una elevada mortalidad.
La resistencia bacteriana representa ya una amenaza para la salud pública de América Latina. Por este motivo, expertos en enfermedades infecciosas de la región hacen un llamado a que gobiernos, industria, profesionales de la salud y la sociedad civil realicen acciones concertadas para contener la resistencia a los
antibacterianos y salvaguardar estos importantes medicamentos para las futuras generaciones.

Fundamentos

Infecciones Hospitalarias

En este ámbito, el riesgo de adquirir infecciones producidas por cepas multi-resistentes o extremadamente resistentes se incrementa en función de: El indudable desarrollo técnico y científico que ha llevado a mejoras en las posibilidades de vida, especialmente en prematuros, personas de la tercera edad y en pacientes con diferentes compromisos, determinando una población hospitalaria con mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. El lapso de internación de los pacientes. El incremento de maniobras invasivas (Ej.: ventilación mecánica o colocación de catéteres urinarios, intravenosos o intraarteriales) especialmente en las unidades de cuidados intensivos. El incremento de la colocación de elementos protésicos (reemplazos óseos, marcapasos, “stents” coronarios, etc.) Incremento en medios hospitalarios de bacilos gram-negativos con múltiples mecanismos de resistencia (betalactamasas de espectro extendido, hiperproductores de betalactamasas cromosómicas y especialmente nuevas y múltiples carbapenemasas que afectan a uno de los últimos recursos en antibióticos disponibles: los carbapenemes (ej. imipenem, meropenem…). El preocupante incremento de la resistencia a fluoroquinolonas (ej.ciprofloxacina, etc.) en Acinetobacter baumannii-calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa y recientemente en Klebsiella pneumoniae. Entre los gram-positivos, el aumento de resistencia a vancomicina y nuevos antibióticos como linezolid o daptomicina, en estafilococos y enterococos, principales causantes de infecciones graves de alta morbilidad y mortalidad en el medio hospitalario.

Infecciones en la Comunidad

En los últimos años se han incrementado las infecciones por estas bacterias multi-resistentes en la comunidad en pacientes sin relación con el medio hospitalario. El ejemplo más conspicuo son las cepas de Staphylococcus aureus adquiridas en la comunidad que son genéticamente diferentes de las clásicas productoras de infecciones hospitalarias y pueden causar desde infecciones de piel hasta graves lesiones pulmonares o en otros órganos nobles.
Existen otros ejemplos de microorganismos comunitarios resistentes a los antibacterianos empleados para el tratamiento de las infecciones más frecuentes: El incremento en la frecuencia de aislamiento de bacilos gram-negativos resistentes en pacientes comunitarios. Preocupa la pérdida de actividad de las fluoroquinolonas para infecciones urinarias y respiratorias. Es también preocupante la aparición de infecciones por Clostridium difficile, principal productor de diarreas por uso y/o abuso de antibióticos. El notable incremento de la resistencia a macrólidos y azálidos en neumococos (una de las causas más frecuente de infecciones respiratorias) y otros gram-positivos.

Acciones necesarias hacia un cambio

Si bien la resistencia a los antibióticos es una preocupación global, en el contexto de América Latina se suman varios problemas que acentúan su gravedad: La permanente escasez en muchos países de recursos provenientes de los presupuestos nacionales para salud, lo que es reflejado por la carencia en número y calidad de recursos estructurales, humanos (médicos, microbiólogos, enfermeros, farmacéuticos, etc.) y de gestión. La pobreza que continúa siendo dramática y con ella un problema grave para la transmisión de infecciones debido principalmente al
hacinamiento, que no solamente ocurre en el ámbito domiciliario, sino muchas veces en el propio hospital. Además, la falta de recursos para adquirir los antibióticos es uno de los factores que se asocia con la interrupción precoz de los tratamientos y la dosificación sub-óptima, ambos asociados con el incremento de la resistencia bacteriana. Déficit en la información y formación especializada en enfermedades infecciosas, microbiología y epidemiología. Necesidad de facilitar cursos de formación académica de buenas prácticas clínicas para personal médico, de laboratorio, de enfermería y administrativos. Pocos hospitales cuentan con un servicio de epidemiología hospitalaria y personal con la formación adecuada. La ausencia en la mayor parte de nuestros hospitales de Comités de Infecciones y/o los de Uso Racional de Antibióticos , que son indispensables para el uso correcto y racional de antibióticos en un hospital, siendo imprescindible que funcionen en coordinación en un marco formal y productivo, así como debidamente reconocidos y respaldados por la Autoridad Sanitaria local.

Relación con Agropecuaria y Veterinaria

En los países de América Latina con alto nivel de producción ganadera y de granja no hay vigilancia suficiente sobre el abuso de antibióticos usados en forma masiva con fines no terapéuticos. Las encuestas recientes en América Latina evidencian un aumento en el consumo de antibióticos dirigidos a mascotas recetados por veterinarios. El empleo excesivo de algunos antibióticos como rufloxacina y enrofloxacina dio lugar a E.coli resistentes a todas las fluoroquinolonas. Deberían incrementarse las acciones conjuntas entre el sector agropecuario, médicos veterinarios y los dedicados a medicina humana. Es importante establecer criterios sobre el tiempo del tratamiento y las clases de antibióticos permitidos para uso en animales, de forma que se reduzca la resistencia a antibióticos de importancia crítica para la medicina humana.

El problema de las migraciones y viajes

Las corrientes migratorias desde centros rurales de un mismo país o países vecinos hacia grandes centros urbanos producen: El traslado de bacterias y otros microorganismos de frecuencia y con resistencia regional a dichos centros. La exposición de los migrantes a la adquisición de genes codificados de resistencia que abundan en las grandes ciudades por el uso excesivo de antibacterianos.
La adquisición y portación de viajeros provenientes de distintos países del mismo u otros continentes de bacterias con genes de resistencia que no existían en el país que reside el viajero, es otra de las causas que incrementa la resistencia a los antibióticos.

Calidad de Laboratorios de Microbiología

Sin perjuicio de las evaluaciones de resistencia realizadas por algunos programas de control de resistencia internacionales, éstas no cubren la mayor parte de laboratorios de un país y sus resultados pueden no reflejar la realidad local.
Es necesario estimular a las Sociedades de Infectología y Microbiología locales a realizar encuestas y controles de calidad externos a los fines de garantizar la calidad de las pruebas de sensibilidad a los antibacterianos y sería conveniente que los Ministerios de Salud respaldaran estas medidas creando mecanismos eficientes para difundir la información obtenida sobre la resistencia, con el fin de mejorar la prescripción médica y la gestión en servicios de salud, incluyendo educación médica, guías de tratamiento, formularios hospitalarios y listados nacionales de medicamentos.

Vigilancia y control de la utilización de antibacterianos

A pesar de que algunos países lograron controlar la venta de antibacterianos sin receta, el problema sigue sin resolverse en muchos países de nuestro continente. Hacer énfasis sobre la regulación sanitaria de los países, promover la legislación sobre la prescripción de antibióticos y dispensación exclusivamente con receta y en farmacias, sancionando a los responsables de los canales de comercialización que no la cumplen. Estimular la vigilancia del consumo de antibióticos a nivel nacional.

Calidad

Estimular el fortalecimiento de las entidades reguladoras nacionales para el control de la calidad de los antibióticos, incluyendo en éstos la potencia y bioequivalencia de las formulaciones originales, copias y genéricos, en los casos que corresponda.

Vacunación

Debe promoverse la vacunación contra neumococos, Haemophilus influenzae y meningococos para disminuir su incidencia, y así disminuir la emergencia de resistencia en los mismos
Información Hacer cumplir estándares éticos coherentes en toda la región para la relación entre la industria farmacéutica y el personal de salud, con el fin de promover el uso prudente de los antibióticos. Aumentar la calidad y nivel de la información dirigida al público sobre el problema de la resistencia a los antibióticos, y la necesidad de consumirlos sólo con prescripción médica y cumplir el tratamiento indicado. Para ello es necesario involucrar activamente al sector médico y farmacéutico, los Ministerios de Salud y principalmente a los medios de comunicación.

Este año, el Día Mundial de la Salud fue dedicado al problema de la resistencia a antibacterianos, lo cual puede representar una buena oportunidad para dar ímpetu a las acciones necesarias para contener este grave problema en América Latina.

API José María Casellas
APUA Aníbal Sosa
OPS Pilar Ramón-Pardo
Past President API Sergio Cimerman

Agradecemos la colaboración de los revisores de esta declaración, Dres Mirta Quinteros, Gabriel Gutkind, Gabriel Levy Hara, Hélio Vasconcellos Lopes, Juana Ortellado, María Isabel Fernández, Anahí Dreser y Gabriela Tomé

Brote de Escherichia coli productor de toxina Shiga O104:H4 en Alemania

2011-06-09T11:30:00.003-04:00

Eurosurveillance. Volúmen 16, Nº 22, 2 junio de 2011
(http://www.eurosurveillance.org)

• Descripción del brote

Desde principios de mayo de 2011, se notificaron 470 casos de síndrome urémico hemolítico (SUH) al Instituto Robert Koch (RKI) de Alemania.
Del total de los casos, 273 (58%) tuvieron confirmación de laboratorio de su asociación con la infección de STEC.
Los casos de SUH fueron notificados en todos los estados de Alemania, pero la mayor frecuencia (66%) se observó en 5 estados del norte del país. Posteriormente, casos de SUH fueron comunicados por Dinamarca, Gran Bretaña, Francia, Holanda, Noruega, Austria, España, Suecia, Suiza y Estados Unidos. La mayoría de los casos registrados fuera de Alemania tuvieron como vínculo epidemiológico el viaje a ese país.
La curva epidemiológica muestra 1-2 casos de SUH entre 1 al 8 de mayo, incrementándose la incidencia en los días siguientes, alcanzándose el máximo el día 19 de mayo con 39 casos de SUH notificados. Actualmente, si bien continúa la notificación de casos, se observa un descenso marcado en la incidencia.
La mayoría de los pacientes fueron mayores de 20 años (88%) y de sexo femenino (71%). De las 13 muertes producidas, 9 tuvieron SUH y las restantes confirmación de la infección de STEC por laboratorio.

• Descripción de la cepa

La cepa STEC asociada al brote corresponde al serotipo O104:H4, toxina Shiga 2 (stx2)-positiva, intimina (eae)-negativa, enterohemolisina (ehxA)-negativa. La misma es resistente a telurito de potasio, por lo tanto desarrolla en placas de agar CT-SMAC y tiene actividad de β-glucuronidasa.
La cepa presentó además los siguientes factores de virulencia correspondientes a la categoría de Escherichia coli enteroagregativa (EAEC): aatA (gen transportador de proteínas ABC); aggR (gen regulador de los genes del plásmido Vir); aap (gen de la proteína secretada - dispersina); aggA (gen de la subunidad fimbrial AAF/I); aggC (gen del operón de la fimbria AAF/I).

La cepa es resistente a los siguientes antibióticos: Ampicilina, Amoxicilina/Äc. clávulánico, Piperacilina/Sulbactam, Piperacilina/Tazobactam, Cefuroxima, Cefuroxima-Axetil, Cefoxitina, Cefotaxima, Ceftacidima, Cefpodoxima, Estreptomicina, Ac. Nalidíxico, Tetraciclina, Trimetoprima/Sulfametoxazol. La cepa además presenta β-lactamasa TEM-1+.
Por MLST correspondió al siguiente tipo: ST678 (adk6, fumC6, gyrB 5, icd 136, mdh 9, purA 7, RecA 7)
El genoma de cepa implicada en el brote ha sido secuenciado (disponible en ftp://ftp.genomics.org.cn/pub/Ecoli_TY-2482) y presenta un tamaño de aproximadamente 5.2 Mb. El análisis de la secuencia indicó que esta bacteria es un STEC del serogrupo O104 que tiene un 93% de similitud con la cepa EAEC 55989, la cual fue aislada en la República Central de África y reconocida como causal de casos severos de diarrea. La nueva cepa ha adquirido, por transferencia horizontal, secuencias específicas que parecen ser similares a aquellas involucradas en los mecanismos de patogenicidad de la colitis hemorrágica y del síndrome urémico hemolítico.

• Resultados preliminares del estudio caso-control

Los resultados preliminares del estudio epidemiológico caso-control, realizado por el RKI y las autoridades de salud de Hamburgo, muestran que los pacientes afectados en el presente brote consumieron significativamente más tomates crudos, pepinos, y lechuga, que los controles pareados. Sin embargo, otros alimentos no pueden ser excluidos como fuentes de infección.
El RKI y las autoridades de salud de Hamburgo, recomendaron un mayor cuidado en el manejo de frutas y vegetales, y para el área afectada del norte de Alemania, no consumir tomates crudos, pepinos y lechugas, además de las prácticas higiénicas habituales. Es de vital importancia que todas aquellas personas con diarrea, cumplan con prácticas estrictas de higiene de manos, especialmente si están en contacto con niños pequeños o individuos inmunocomprometidos, además de buenas prácticas de higiene en el manejo de los alimentos.

• Situación en Argentina

Ante el alerta por la situación del brote en Alemania y su diseminación a otros países, se fortalecerá la vigilancia de las infecciones por STEC en todo el país a través de la Red Nacional de Diarreas y Patógenos Bacterianos de Transmisión Alimentaria y las Unidades Centinela de SUH. En ese marco, el Ministerio de Salud de la Nación recomienda la importancia de la higiene personal, la utilización de agua segura y el cuidado en la elaboración de los alimentos, como herramientas al alcance de todos para prevenir enfermedades. Para tal fin, ha elaborado un sitio web http://aguasegura.msal.gov.ar/ con consejos y recomendaciones para que todas las personas puedan aplicar en su vida cotidiana y mantenerse saludables.

Servicio Fisiopatogenia, INEI-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, 3 de junio de 2011.
Contacto: Dra. Marta Rivas mrivas@anlis.gov.ar; Bqca. Isabel Chinen ichinen@anlis.gov.ar

Tools for Tracking Antibiotic Resistance

2011-06-09T11:24:00.001-04:00

Naomi Lubick
Posted: 05/23/2011; Environmental Health Perspectives. 2011;119(5):a214-a217. © 2011 National Institute of Environmental Health Sciences
Abstract and Introduction
Introduction
When a team of researchers from Sweden first started measuring chemicals in a river near Patancheru, India, they found shocking concentrations of drugs flowing downstream—for example, levels of the potent antibiotic ciprofloxacin greater than those found in the blood of humans taking the drug. A major source of these drugs was treated wastewater from pharmaceutical manufacturing plants that was discharged into the river and surrounding environs, as Joakim Larsson and his colleagues from the University of Gothenburg reported several years ago.[1] An update published in PLoS ONE [2] now links the drugs with downstream development of microbes with genetic resistance to multiple antibiotics typically used to treat human illness.
The researchers found snippets of genetic material in bacteria from river sediments downstream of the treatment plant that conferred resistance not only to ciprofloxacin, a fluoroquinolone, but also to betalactams, aminoglycosides, sulfonamides, and other classes of antibiotics. Several genes that provide resistance to ciprofloxacin and have the ability to transfer between different bacteria were extremely common at some of the sampling sites.[2]
What if the bacteria in Patancheru could develop ways to survive the daily onslaught of ciprofloxacin, most likely over the course of years in their river environment, and ended up passing on their new genetic resistance to pathogenic bacteria that could be a threat to human health? Although Larsson's team has yet to catalog antibiotic resistance in the local population, people in the region are continually exposed to resistant microbes as they use the river water for agriculture and everyday home life. "This is a huge scary experiment in nature," Larsson says.
Just how isolated these kinds of drug "hot spots" are remains unknown, although researchers have pressed for global monitoring of antibiotic use and resistance for the past several decades, across disciplines as diverse as clinical medicine and ecotoxicity. Bringing together these fields reflects the breadth of challenges in tracking antibiotic resistance, but new technologies and ideas hold promise for the near future.

Overcoming a Lack of Coordination
"Misuse of antibiotics is obviously what creates the basic factors that produce drug resistance," says Mario Raviglione, director of the World Health Organization (WHO) department charged with tuberculosis control; this is true in both the developing and developed worlds. And despite educational campaigns by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)[3] and others aimed at improving clinicians' use of antibiotics, overprescribing remains a problem for multiple reasons.[4] Moreover, patient compliance—for example, taking the full course of prescribed antibiotics—can be lax, which leads to the evolution of more antibiotic-resistant pathogens.
Agricultural use of human drugs adds to the threat of drug resistance. After World War II, antibiotics started to be used for purposes such as growth promotion in livestock. Since then, antibiotics—and in some cases, the genes for resistance to multiple drugs—have been found on industrial cattle, swine, and shrimp farms,[5,6,7,8] measured on chicken skins in grocery stores,[9] and even detected in apple orchards sprayed with drugs originally intended for human use.[10]
For World Health Day in April 2011 the WHO chose the theme of the global spread of antibiotic resistance, marking a little over a decade since the organization first called for patient and doctor guidelines to protect antibiotics from becoming obsolete.[11] A document issued by the WHO in 2001 put forth a series of recommendations for patients and the general community, prescribers and dispensers, hospitals, agricultural enterprises, national governments and health systems, and drug developers and promoters.[12] However, in general "very few countries, if any, have made a comprehensive effort to do any of the measures included in the older guidelines," says Raviglione, who led preparations for World Health Day 2011. "Why are countries not picking them up? Lack of resources? Their health systems are not strong enough? The cost of drugs?"
On 7 April 2011 the organization released updated policy guidance for countries to curb the spread of antibiotic resistance in health care settings.[13] Some of this guidance is aimed at doctors and hospitals, while some is geared toward policy makers and legislators. The simple package of policy recommendations is intended to be easy for countries to adopt, Raviglione says. The WHO-level focus on antibiotic resistance issues also gives health ministers around the world a platform from which to call for funding and research attention at home.
But individual countries cannot handle this issue acting alone. During its 2009 presidency of the European Union, the Swedish government highlighted antibiotic resistance, focusing the conversation on solutions across Europe.[14] For instance, a September 2009 meeting targeted industry, policy makers, and others focused on finding incentives for creating new drugs.[15] Meanwhile, in the United States, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2010 issued draft guidance urging the judicious use of medically important antibiotics in livestock.[16] The 2011–2015 Strategic Plan of the National Antimicrobial Resistance Monitoring System, a collaboration between the FDA, CDC, U.S. Department of Agriculture, and state and local health departments, includes efforts to strengthen sampling, reporting, and international and domestic collaborative efforts.[17]
Bills aimed at addressing antibiotic resistance were introduced in 2009 in the House of Representatives[18] and the Senate,[19] but foundered. This year, Louise Slaughter (D–NY) tried again in the House, introducing H.R. 965, the Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2011[20] on March 9. Another bill in the House, H.R. 6331, the Generating Antibiotic Incentives Now Act of 2010,[21] would create incentives to bring new antibiotics to market by speeding up the approval process. These bills have lingered in committee, even as the problem continues to grow globally.
Traveling Wild
The antibiotic drug hot spot in India is not alone: researchers have traced drugs flowing downstream from manufacturers in China and Cuba[22] and from wastewater treatment plants in the United States.[23,24] They also have identified antimicrobial resistance genetic material in treated waste effluent and tap water in Michigan and Ohio,[25,26] and researchers in Sweden recently documented multidrug-resistant Escherichia coli in the waste of migrating birds in the Arctic.[27]
Given the widespread presence of antibiotics in the natural environment,[28] it should not be a surprise that resistance is growing in wild bacteria and microbes—but is that resistance transferable to pathogens relevant to human health? Eventually the answer will most certainly be yes: Bacteria, microbes, and even fungi under stress from high concentrations of drugs might have the ability to replicate DNA snippets and possibly pass them on to other microbial species in the environment, says Dave Ussery, an associate professor of microbial genomics at the Technical University of Denmark. Transported in the integrons, plasmids, and other cellular genetic modules that confer resistance, these snippets can be traded like baseball cards among microbes.[29]
The locations and impacts of reservoirs of antibiotic resistance in the wild remain enigmatic,[30] and not only for humans. Antibiotic drugs and any acquired resistance to them might, for example, affect how microbes communicate with each other through "quorum sensing," a protein signaling feedback loop key to microbial population dynamics.[31]
But until recently, truly wild settings have garnered less interest from researchers, policy makers, and media than agricultural exposures—for example, farmers who handle pigs treated with multiple drugs and then end up with resistant strains on their skin,[32] including methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Researchers from the U.S. Geological Survey led by Dana Kolpin also are looking at animal waste for how much residual concentration of antibiotic it might carry and the potential impacts on microbial life if the manure is spread on agricultural fields or released accidentally. Results of Kolpin's research are not yet available, but a small-scale study by another group tracking resistance genes from biosolids and manure at two soil sites has shown the genes—with resistance for tetracycline and sulfanomides—transfer at different rates depending on soil type.[33]
Kink in the Pipeline
Another worry underlying the issue of resistance is the fact that pharmaceutical companies are not discovering new antibiotics. At least three reasons explain why the pipeline is so empty, says Ingrid Petersson, director of science relations at pharmaceutical company AstraZeneca. First, finding new pathways in microbes or pinpointing proteins to create new antibiotics is difficult, in part because of what could be considered an embarrassment of possibilities with too many unknowns. Second, she says, the regulatory environment is complicated: getting a drug through approval processes takes a long time and costs a lot of money, among other factors. And third, low prices for existing antibiotics—many of which are generics—do not encourage companies to invest in new drugs.
"Existing, older antibiotics are cheaper, which makes it difficult to achieve realistic prices for new antibiotics—prices which would provide a viable return on investment," explains Colin Mackay, director of communication and partnerships for the European Federation of the Pharmaceutical Industries and Associations, a trade organization. "Furthermore, antibiotics are only used acutely, perhaps only for a week to ten days at a time. This adds to the difficulty in making a return on investment. By comparison, treatments for chronic illnesses, say for cardiovascular or musculoskeletal conditions, are used long term, perhaps for the rest of the patient's life."
"Drug development … is one of the most critical things that we are facing," says Otto Cars, the chairman of ReAct (Action on Antibiotic Resistance), an independent think tank, and a professor of infectious diseases at Uppsala University. For gut flora that can shift readily from animal to human hosts—including Gram-negative[34] enterics such as Salmonella, Campylobacter, Klebsiella, E. coli, and Shigella—horizontal gene transfer is "moving rapidly now," he says. "These kinds of infections that Gram-negative bacteria are causing are already untreatable; even in the rich part of the world, there are totally resistant strains," he says. "The drug pipeline is particularly empty for that space."
Nevertheless, some major companies are looking into new antibiotics. For example, AstraZeneca is looking for solutions for multidrug-resistant tuberculosis.[35,36] Companies are investing money, sometimes by acquiring smaller companies that have begun the research or joining in efforts with nonprofits[37] and academic researchers. Petersson notes that the Trans Atlantic Task Force on Antimicrobial Resistance,[38] formed between the European Union and the United States as part of the 2009 EU–US Summit Declaration,[39] will present suggestions at this year's summit meeting for areas of cooperation, including incentives for industry to pursue new drug development.
The WHO, the CDC, and other national, international, and nonprofit organizations are pursuing alternative business models. Government funding, as when a federal agency invests in vaccine research, may be one option, Cars suggests. So-called advanced market commitments—where governments pledge to purchase drugs, thus guaranteeing a market—is another option. In its new policy guidance,[13] the WHO calls for global and national commitments to develop drugs and share information on the national costs of inaction, as well as "push" and "pull" incentives to reduce the inherent risks in the initial phases of research and development and to offset the risks of an uncertain market, respectively.
Crossing Boundaries
Heeding calls[40-42] for better management of the drugs currently available to doctors will require much more attention to trends of resistance. In particular, monitoring is now lacking. "If anything, we don't know enough about developing countries to understand the situation—what resistant bacteria are there? In Europe and the U.S., systems of surveillance are in place, but not in most of Africa or Asia," Raviglione says, referring to health systems, although the same holds true for environmental surveys.
Europe and the United States use far more antibiotics by volume as well as newer antibiotics compared with less affluent countries that typically use fewer and older generations of drugs, Raviglione says. That would indicate such countries might not yet have resistance to latest-generation drugs the same way Europe and the United States do. But there remains concern about the outsourcing of drug production to developing countries, especially India and China, where lax enforcement of regulations could increase the likelihood of unchecked environmental releases of active pharmaceutical ingredients—hence studies such as Larsson's work in Patancheru. The potential for impacts of manufacturing newer antibiotics in developing countries, with possible unwanted environmental releases, has not yet been studied, say the scientists contacted for this story.
Making data internationally available so that teams are tracking the same genes and species in different countries may be one avenue of attack on the issue of antibiotic resistance. Julian Davies, a professor emeritus of microbiology and immunology at the University of British Columbia, and David Graham, an environmental engineer at Newcastle University, have been working on a proposal to bring together members of the medical, environmental, and microbial research communities to address antibiotic resistance issues. If funded, their efforts could result in local centers on every continent working to monitor antibiotic resistance, look for simple solutions to preventing the spread of antibiotic-resistant microbes inside hospitals, and communicate about antibiotic resistance issues at an international scale.
The interdisciplinary breadth needed to address the many issues at hand have led to miscommunications stemming from vocabulary, Graham says. Take the word transmission, he explains: "To a physician or engineer, transmission means migration between individuals at larger scales, whereas to a microbiologist transmission is something at the micro-scale between the bacteria themselves. It took us [the diverse members of the team working on the proposal] awhile to agree upon a common language."
But microbes have few such communication barriers, and they quickly find ways to communicate resistance, as plane transit brings countries—and antibiotic resistance hot spots—closer together. Some of the global aspects of the problem can be illustrated by last year's description of NDM-1, a protein present on plasmids that confers antibiotic resistance to multiple antibiotics.[43] The mechanism of resistance traveled from hospitals in India to the United Kingdom via patients who had visited the subcontinent, presumably for cheap medical treatments, and then returned home. Furthermore, NDM-1 has appeared in tap water and wastewater outside of hospital settings in New Delhi, according to another recent report in The Lancet Infectious Diseases,[44] heightening concerns for local transmission in an urban environment.
Tools for the Trade
Ussery and his colleagues, while working to figure out antibiotic resistance transfer at a basic level, are also developing field tools for tracking antibiotic resistance genes and the microbes that carry them. The team includes computer scientists searching for simple algorithms that will let researchers make fast identifications of resistance gene sequences and resistant microbial species.
Ussery envisions a device on every doctor's desk that could take a swab from a patient and sequence the DNA from that sample. This device, connected to the Internet or with databases preloaded, could use the sequence to identify the microbes present to the genus or even species level, then spot genes they might carry for resistance to certain drugs. The test could potentially even predict the effectiveness of specific drugs in individual patients. That could guide doctors in prescribing treatment or hospitals in determining when to quarantine a patient with a particularly virulent resistant strain of an infectious disease.
"Some machines are now doing single-molecule sequencing [of bacteria] from one cell. The technology is almost there," Ussery says, citing manufacturer Oxford Nanopore's machines that can sequence a microbe from one cell as being close to market-ready.
For tracking antibiotic resistance in the field, these techniques could prove to be a massive boon, but they will have to become much less expensive than current market costs of the machines, comments Davies. The newest so-called third-generation apparatuses for identifying genetic codes in the blink of an eye may cut the cost of reading an entire genome to a tenth or less of current costs, but machines will still cost hundreds of thousands of dollars, he says, backed up by the price tag of Pacific Biosciences' first entry to the market late last year.
Searching for Simple Answers
Even a very expensive diagnostic tool would save a lot of lives, Cars says, and it would also save antibiotics for clinical use: rapid tests used on a daily basis could lead to hospital practices that save time and money while conserving antibiotics for treatment.
But new technologies are not the only tool that will be necessary to address all the threads that intertwine the problem of spreading antibiotic resistance, Cars and others say. Tracking genes in hospitals and the wild, putting policies in place to limit use of antibiotics outside of absolute necessity in a clinical setting—the wish list goes on.
And yet, in some ways, simple solutions seem to be in the offing. U.S. congressmen recently visited Denmark to learn more about that country's successful transition away from antibiotic use for growth promotion in swine.Contrary to stories about how Denmark's agricultural sector crashed after that use of antibiotics completely stopped five years ago, Frank Møller Aarestrup of the Technical University of Denmark and colleagues report the country today continues to increase its exports of pigs without the help of antibiotics, depending solely on improved animal husbandry techniques.[45]
This anecdote underscores the power of seemingly simple policy decisions to make immediate changes with promising consequences. Absent such courageous steps, "it's almost just a matter of time" before antibiotic resistance is transferred to a pathogen that matters for human health, Ussery says.
"It's an enormously frustrating situation," says Davies, who says he feels he and his colleagues talk a lot about the problem without making much headway at the larger scale. In the end, he says, solutions can only come from convincing the general public and lawmakers that the time to act is now.
References
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Be on Alert for 'Super Toxic' Bug in Travelers, CDC Says

2011-06-09T11:14:00.002-04:00

E coli Infection 'Very Rare' but Deadly
Nancy A. Melville
June 3, 2011 — As health officials in Germany continued to seek the source of a uniquely toxic enterohemorrhagic Escherichia coli outbreak that has claimed the lives of at least 18 people, the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) issued a notice to healthcare providers to be on alert for the Shiga toxin–producing E coli O104:H4 (STEC O104:H4) infections among travelers returning from Germany.
While there are some reports of the outbreak stabilizing, the World Health Organization (WHO) confirms that a total of 1823 cases of STEC O104:H4 have been reported, including 520 cases of hemolytic uremic syndrome (HUS), a potentially life-threatening complication of the infection that can cause kidney failure. Twelve HUS cases were fatal, and 6 deaths were reported among non-HUS cases.
The number of countries reporting cases of the STEC O104:H4 poisoning had increased to 11 on Friday. However, all but 1 of the deaths since the outbreak emerged in May have occurred in Germany. The 18th death was reportedly in Sweden and involved a person who had recently returned from Germany.
Symptoms of the strain, which European authorities have called "super-toxic," are notably severe, including stomach cramps, bloody diarrhea, vomiting, and fever. However, fever is not usually high.
Rare but Not Unfamiliar
Four suspected cases of the infection have been reported in the United States, all involving people who had recently traveled to Hamburg, Germany, said Chris Braden, MD, Director of Foodborne, Waterborne, and Environmental Diseases for the CDC, at a press briefing today.
Three of the 4 cases in the United States involved HUS and the patients were hospitalized. "The fourth case did not develop HUS but had bloody diarrhea, and we know there was a Shiga toxin–producing organism involved," he said.
Dr. Braden described the STEC O104:H4 strain as "very rare" but not entirely unfamiliar.
"The CDC is not aware of any confirmed cases of this infection ever reported in the US. However, we have become aware of similar strains in other countries in the past," he said.
The strain attacks the body in a manner unlike other strains of Shiga-producing E coli.
"The strain is different in its genetic markers and in the way it attaches to the lining of the intestine," Dr. Braden added.
Most Victims Female
In addition to causing particularly severe symptoms, the strain is unusual in that most of its victims appear to be women and people over the age of 20.
"It is true that in Germany 60% of the enterohemorrhagic E coli cases and 71% of the HUS cases are female," the WHO confirmed.
The unusual patterns underscore that little is known about the strain's unusual nature, but they could also suggest the source that may be somehow related to the adult female demographic, Dr. Braden said.
"We have a lot to learn about this particular organism. It's possible this organism had a predilection for adults over children, but it's also possible the type of food or produce is being eaten [more] by adult women than others."
Dr. Braden also noted that the duration time from exposure to onset of symptoms is also unique, with incubation times of more than a week to up to 12 days, compared to as little as 5 days commonly seen with other E coli infections.
Most patients' symptoms resolve within 5 to 7 days. However, HUS can develop a week after diarrhea begins.
"The classic triad of findings in HUS is acute renal damage, microangiopathic hemolytic anemia (evidence of schistocytes and helmet cells on peripheral blood smear), and thrombocytopenia," the CDC explained in a statement.
Prime Suspects
After backtracking on an earlier suggestion that the source of the E coli strain could be linked to organic Spanish cucumbers, German officials maintain that cucumbers, tomatoes, and lettuce are top suspects.
In addition, the Robert Koch Institute, Germany's national disease control agency, has advised consumers, particularly those in the northern Germany region around Hamburg, to avoid those vegetables.
The Institute has said that the number of cases appeared to have peaked around May 21 or 22. However, officials cautioned that communication delays may have slowed the reporting of new cases since then. In the meantime, German officials are not letting their guard down.
"We are dealing here in fact with the biggest epidemic caused by bacteria in recent decades," Reinhard Brunkhorst, president of the German Nephrology Society, told reporters in Hamburg this week.
In treating suspected STEC cases, some research has shown that administering antibiotics may in fact increase their risk of developing HUS, but the CDC recommends that clinicians ultimately determine treatment according to each individual patient.
"There may be indications for antibiotics in patients with severe intestinal inflammation if perforation is of concern," the agency said. "Of note, isolates of STEC O104:H4 from patients in Germany have demonstrated resistance to multiple antibiotics."
Detection Guidelines
The agency issued the following additional guidelines for detecting and characterizing STEC infections:
•All stools submitted for testing from patients with acute community-acquired diarrhea should be cultured for STEC O157:H7. These stools should be simultaneously assayed for non-O157 STEC with a test that detects the Shiga toxins or the genes encoding these toxins.
•Clinical laboratories should report and send E coli O157:H7 isolates and Shiga toxin–positive samples to state or local public health laboratories as soon as possible for additional characterization.
•Specimens or enrichment broths in which Shiga toxin or STEC are detected, but from which O157:H7 STEC isolates are not recovered, should be forwarded as soon as possible to a state or local public health laboratory so that non-O157:H7 STEC can be isolated.
•It is often difficult to isolate STEC in stool by the time a patient presents with HUS. Immunomagnetic separation (IMS) has been shown to increase recovery of STEC from HUS patients. For any patient with HUS without a culture-confirmed STEC infection, stool can be sent to a public health laboratory that performs IMS or to the CDC (through a state public health laboratory). In addition, serum can be sent to CDC (through a state public health laboratory) for serologic testing of common STEC serogroups.

The 10 Most Prescribed Drugs

2011-05-10T09:38:00.002-04:00

Daniel J. DeNoon
April 20, 2011 — The 10 most prescribed drugs in the U.S. aren't the drugs on which we spend the most, according to a report from the IMS Institute for Healthcare Informatics.
The institute is the public face of IMS, a pharmaceutical market intelligence firm. Its latest report provides a wealth of data on U.S. prescription drug use.
Continuing a major trend, IMS finds that 78% of the nearly 4 billion U.S. prescriptions written in 2010 were for generic drugs (both unbranded and those still sold under a brand name). In order of number of prescriptions written in 2010, the 10 most-prescribed drugs in the U.S. are:
•Hydrocodone (combined with acetaminophen) -- 131.2 million prescriptions
•Generic Zocor (simvastatin), a cholesterol-lowering statin drug -- 94.1 million prescriptions
•Lisinopril (brand names include Prinivil and Zestril), a blood pressure drug -- 87.4 million prescriptions
•Generic Synthroid (levothyroxine sodium), synthetic thyroid hormone -- 70.5 million prescriptions
•Generic Norvasc (amlodipine besylate), an angina/blood pressure drug -- 57.2 million prescriptions
•Generic Prilosec (omeprazole), an antiacid drug -- 53.4 million prescriptions (does not include over-the-counter sales)
•Azithromycin (brand names include Z-Pak and Zithromax), an antibiotic -- 52.6 million prescriptions
•Amoxicillin (various brand names), an antibiotic -- 52.3 million prescriptions
•Generic Glucophage (metformin), a diabetes drug -- 48.3 million prescriptions
•Hydrochlorothiazide (various brand names), a water pill used to lower blood pressure -- 47.8 million prescriptions.
The 10 Best-Selling Drugs
It shouldn't be a surprise that these generic drugs are not the ones bringing in the big bucks for pharmaceutical companies. The drugs on which we spend the most money are those that are still new enough to be protected against generic competition.
The IMS reports that Americans spent $307 billion on prescription drugs in 2010. The 10 drugs on which we spent the most were:
•Lipitor, a cholesterol-lowering statin drug -- $7.2 billion
•Nexium, an antacid drug -- $6.3 billion
•Plavix, a blood thinner -- $6.1 billion
•Advair Diskus, an asthma inhaler -- $4.7 billion
•Abilify, an antipsychotic drug -- $4.6 billion
•Seroquel, an antipsychotic drug -- $4.4 billion
•Singulair, an oral asthma drug -- $4.1 billion
•Crestor, a cholesterol-lowering statin drug -- $3.8 billion
•Actos, a diabetes drug -- $3.5 billion
•Epogen, an injectable anemia drug -- $3.3 billion
U.S. Prescription Drug Use: 2010 Factoids
Who's paying for all these drugs? Commercial insurance helped pay for 63% of prescriptions, down from 66% five years ago. Federal government spending through Medicare Part D covered 22% of prescriptions.
For Americans covered by insurance, Medicare, or Medicaid, the average co-payment for a prescription was $10.73 -- down a bit from 2009 due to increased use of generic drugs. The average co-payment for branded drugs for which generic alternatives were available jumped 6% to $22.73.
Other facts from the 2010 IMS report:
•Doctor visits were down 4.2% since 2009.
•Patients filled more than half of their prescriptions -- 54% -- at chain drugstores, possibly because of discounts on generic drugs.
•Brands that lost their protection from generic competition led to $12.6 billion less spending in 2010 than in 2009.
•The price increase for drugs without generic competition led to $16.6 billion more spending in 2010 than in 2009.
•Drug companies offered $4.5 billion in rebates to assist patients with the high cost of brand name drugs for which there was no generic alternative.
SOURCE:
IMS Institute for Healthcare Informatics: "The Use of Medicines in the United States: Review of 2010," April 2011.

NDM-1: A Local Clone Emerges with Worldwide Aspirations

2011-05-06T11:46:00.002-04:00

Andrea Marra

Abstract

Are bacteria always going to outsmart us? With the emergence of the metallo-β-lactamase blaNDM-1 gene, it certainly seems so. Whereas at one time bacterial clones resided in hospitals or long-term care facilities, it is now apparent that they have the capability of thriving in the community and quickly spreading across countries and continents with few impediments, thanks to accessible, rapid global travel. Thus, under conditions favoring the organism (promiscuous or inappropriate antibiotic use and poor infection control procedures), what was at one time a local problem can rapidly become a worldwide health crisis. Given that the discovery and development of a new antibiotic can take a decade or more, multiply resistant pathogens can have ample time to wreak havoc before a successful novel agent comes to market. At one time a single drug, penicillin, was enough to raise expectations that new antibiotics were unnecessary; we have since seen that bacteria can generate stable resistance to every antibiotic in rapid fashion, with no detrimental effects on their pathogenicity.

Introduction

The antibiotic resistance determinant bla NDM-1 is a prime example of the ability of bacteria to accumulate resistance determinants, maintain infectivity and fitness and spread rapidly around the world. NDM-1 (New Delhi Metallo-β-lactamase-1) is a novel plasmid-borne metallo-β-lactamase (MBL) that has so far been isolated only in Enterobacteriaceae.[1] The identification of this resistance determinant was first reported in 2008;[2] by 2010,[1] it had spread from its base in New Delhi, India across the Indian subcontinent to Pakistan and Bangladesh and also in Australia and throughout the US, the UK, France and Canada.[1–7]
The bla NDM-1 gene was isolated from Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli cultures from the same patient suffering from a urinary tract infection (UTI); the organisms were found to be resistant to all antibiotic classes with the exception of colistin.[2] Whereas NDM-1 shares the ability to hydrolyze carbapenems with other MBLs, several features make it especially worrisome. First, that this gene was found in K. pneumoniae and E. coli isolated from the same patient raises the possibility of facile horizontal resistance gene transfer in vivo; second, that it was found in Enterobacteriaceae suggests the opportunity for broad community dissemination; third, elevated MICs to many antibiotic classes indicates potential for widespread treatment failure as these organisms spread; and finally, the gene's location on mobile genetic elements allows rapid spread between pathogens with no effective antibiotics to counteract it.[1–3,8]
The generations of β-lactam antibiotics came about due to the steady evolution of bacterial resistance mechanisms that disable them. β-lactam agents (cephalosporins, carbapenems, clavulanate-type β-lactamase inhibitors, monobactams and penems) bind penicillin-binding proteins, which are involved in bacterial cell wall peptidoglycan biosynthesis; resistance to them is achieved by their efflux out of the cell, alteration of the penicillin-binding protein target, decreased porin production to limit cell entry or hydrolysis of the β-lactam itself.[9–14] One count estimates the number of different β-lactamases produced by disparate organisms to be over 950,[11] with four major classes: penicillinases, cephalosporinases (known as AmpC-type), extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) and carbapenemases, with the latter two moving to the forefront in recent years (Table 1).[10,11,15–17] Until approximately a decade ago, ESBL-producing isolates were confined to hospitals, with K. pneumoniae being the main culprit. At present, however, community-acquired infections are of major concern, particularly UTIs, caused by ESBL-positive K. pneumoniae as well as E. coli, with different so-called CTX-M ESBLs predominating in different countries.[17,18] The number, diversity and rate of occurrence of ESBLs targeting penicillins and cephalosporins has led to more frequent use of carbapenems, which in turn has resulted in increased carbapenem resistance due to both serine carbapenemases and MBLs. For example, in India, 70–90% of Enterobacteriaceae are ESBL-producers; as a result, carbapenem use to treat these infections has increased, and so has carbapenem resistance.[1,18] In addition, in the UK at least, greater than 80% of ESBL-producing E. coli from bloodstream infections are fluoroquinolone-resistant, and greater than 40% are gentamicin-resistant, thus presenting more challenges to clinicians.[8] The serine carbapenemases found in Enterobacteriaceae, particularly in K. pneumoniae, are now endemic worldwide, with the plasmid-borne K. pneumoniae carbapenemases being the most prevalent.[11] The rapidly emerging MBLs are of concern because of their broad β-lactam resistance coverage and their transmissibility: most of the MBLs within clinical Enterobacteriaceae isolates are contained within gene cassettes on integrons.[11,15] The integron itself encodes an integrase gene, a recombination site and a promoter for expression of the gene contained therein, and often resistance elements for antiseptics (qac) and sulfonamide (sul).[15] Structures such as integrons allow facile transmission within the same cell, either into the chromosome or onto plasmids – once these elements are located on plasmids, transfer between cells becomes a matter of opportunity and pressure as antibiotic use encourages selection of resistance.
The bla NDM-1 gene is contained within such structures and perhaps not surprisingly has spread around the world rapidly from its likely origins on the Indian subcontinent. Although Yong et al. [2] have demonstrated that NDM-1 is not as robust as other MBLs (such as VIM-2 and IMP-1) in terms of binding to and hydrolysis of cephalosporins and penicillins, its real threat is its plasmid-borne location and the ease with which it is able to spread.[1–3,7] The K. pneumoniae isolate bearing bla NDM-1 carries three antibiotic resistance regions:[2] one region encodes NDM-1, plus an efflux pump and the bla DHA AmpC gene; the second encodes a rifampicin resistance gene (arr2), a novel erythromycin esterase gene (ereC), the gene CM1A7 (encoding chloramphenicol resistance), and qac/sul; and the third region contains yet another AmpC gene, bla CMY4.[2]
Sequencing of the original patient isolate revealed that the bla NDM-1 gene encoded a 27.5 kDa protein and had a lower G+C content than surrounding DNA, suggesting a non-Klebsiella origin. Kumarasamy et al. [1] molecularly characterized and studied the epidemiology of the NDM-1 isolates. For their analysis, the authors examined carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from different sites on the Indian subcontinent and in the UK, analyzing the isolates by MIC, pulsed-field gel electrophoresis and PCR. The clinical isolates from India were primarily from two cities, Chennai and Haryana, in addition to isolates collected from three other cities in India and eight cities in Pakistan; the movement of this gene via patient travel was also investigated as isolates in the UK were screened for its presence. The majority of infections from which the NDM-1 Enterobacteriaceae were isolated were community-acquired UTIs, pneumonia and bloodstream infections.
The antibiograms of the NDM-1-producing isolates from the disparate sites told a disturbing story. In addition to being carbapenem-resistant, all the isolates were found to be nonsusceptible to several antibiotic classes. Since only a small number of isolates (all from the UK) remained susceptible to aztreonam (which is not hydrolyzed by MBLs including NDM-1), it became clear that the rest contained genes encoding ESBLs and/or the β-lactamase AmpC; indeed, sequence analysis revealed that the majority of the isolates carried bla CTX-M-15 and bla CMY-4. The UK isolates were also resistant to tobramycin, minocycline and amikacin, and most were resistant to ciprofloxacin and gentamicin as well. A total of 89% of the UK isolates were susceptible to colistin, and 64% were susceptible to tigecycline.[1]
The isolates from Chennai and Haryana followed a similar pattern: nearly all were resistant to all β-lactams (including aztreonam), fluoroquinolones, aminoglycosides and minocycline, with greater than 50% susceptible to tigecycline and all susceptible to colistin. Interestingly, all of the Haryana isolates were clonal, perhaps suggesting an increased fitness of this particular isolate. Most worrisome is the single K. pneumoniae isolate from Chennai that manifested resistance to all of the antibiotic classes mentioned above, with a MIC of colistin of 32 µg/ml and of tigecycline of 8 µg/ml. Though panresistant isolates such as this are rare, they have been reported in Greece[19,20] and significant spread would mean a return to the preantibiotic era.
As noted above, the presence of bla NDM-1 does not in itself result in the broad β-lactam resistance that is observed in all of these isolates; the major concern with this resistance determinant is the piggy-backing of this gene onto plasmids or transposons or integrons, mobile genetic elements that allow easy transfer between organisms (in the case of plasmids) or between plasmids and chromosomes (transposons and integrons). Indeed, when all of the Chennai, Haryana and UK isolates were analyzed for the presence of plasmids and the location of bla NDM-1, they were all found to harbor multiple plasmids (50–500 kb in size, in some cases as many as eight) and the gene was plasmid-borne in all of them. In addition, the bla NDM-1 gene was also in the chromosomes of three of the UK isolates and on more than one plasmid in others, reinforcing the idea that this gene is capable of movement within the same cell.[1]
The analysis by Kumarasamy et al. included transfer of plasmids from isolates to an E. coli laboratory strain.[1] The results suggest high transmissibility of bla NDM-1-carrying plasmids between Enterobacteriaceae; surely selective pressure through inappropriate or nonprescription use of antibiotics (and especially carbapenems) in India[1,21] as well as Greece[22] could select for this resistance element and significantly increase the numbers of bla NDM-1 isolates from patients. As this antibiotic resistance element is not confined to hospitals or long-term care facilities, but was for the most part isolated from community-acquired infections, infection control measures would be extremely difficult to implement.

Conclusion & Future Perspective

The carbapenems were developed to combat the increasing prevalence of β-lactamase enzymes in Gram-negative organisms and have become first-line therapy against serious infections. The wide-ranging and rapid emergence of a resistance element such as bla NDM-1 is cause for concern and has justifiably elicited coverage in the scientific and medical communities. The MBLs present many challenges to clinicians as well as drug developers: they have an incredibly broad range of activity against β-lactams, they are resistant to β-lactamase inhibitors, and they are commonly linked to aminoglycoside resistance genes. The isolates studied so far appear to remain susceptible to tigecycline and colistin, but both drugs have clinical limitations – tigecycline achieves low serum and urine levels and thus is not routinely prescribed for bacteremia or UTI; colistin has good efficacy in general but is weak against respiratory tract infections.[8,9,15,23] Ironically, the NDM-1 isolates were predominantly from patients suffering from UTIs, respiratory tract infections and bloodstream infections. Since its emergence in the UK in 2008, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carrying the bla NDM-1 gene have become the predominant Enterobacteriaceae carbapenem resistance determinant – from approximately 5% in 2008 to 44% in 2009.[1] In that time period, 37 bla NDM-1- producing Enterobacteriaceae were isolated from 25 sites across England, Scotland and Northern Ireland. More than half of the 29 patients involved had traveled to India or Pakistan within the previous year, and nearly half had been admitted to a hospital while there. The isolates were determined to be K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, and Providencia spp..[23] The isolation of this gene in Enterobacteriaceae – common flora – on mobile genetic elements, from patients in varied clinical settings around the world should herald a worldwide call for the development of global guidelines involving testing, treatment and infection control measures to contain what could become a serious global health issue.

References

1.Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR et al.: Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect. Dis. 10(9), 597–602 (2010).
2.Yong D, Toleman MA, Giske CG et al.: Characterization of a new metallo-β-lactamase gene, blaNDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob. Agents Chemother. 3(12), 5046–5054 (2009).
3.Deshpande P, Rodrigues C, Shetty A et al.: New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1) in Enterobacteriaceae: treatment options with carbapenems compromised. J. Assoc. Phys. India 58, 147–149 (2010).
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11.Bush K: Alarming β-lactamase-mediated resistance in multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Curr. Opin. Microbiol. 13, 558–564 (2010).
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20.Antoniadou A, Kontopidou F, Poulakou G et al.: Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster. J. Antimicrob. Chemother. 59, 786–790 (2007).
21.Krishna B: New Delhi metallo-β-lactamases: a wake-up call for microbiologists. Indian J. Med. Microbiol. 28, 265–266 (2010).
22.Plachouras D, Kavatha D, Antoniadou A et al.: Dispensing of antibiotics without prescription in Greece, 2008: another link in the antibiotic resistance chain. Euro Surveill. 15(7), 19488 (2010).
23.Health Protection Agency: Current news: multi-resistant hospital bacteria linked to India and Pakistan. Health Protection Report 3(26), 3–4 (2009).
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Andrea Marra

Rib-X Pharmaceuticals, Inc., 300 George Street, Suite 301, New Haven, CT 06511, USA. Tel.: +1 203 848 3349 Fax: +1 203 624 5627 amarra@rib-x.com

Acknowledgements
The author would like to acknowledge the expert technical advice and guidance of Tom Gootz in the preparation of this manuscript.

Financial & competing interests disclosure
The author has no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.
No writing assistance was utilized in the production of this manuscript.
Future Microbiology. 2011;6(2):137-141. © 2011 Future Medicine Ltd

REGLAS IMPRESCINDIBLES PARA UTILIZAR ANTIMICROBIANOS DE MANERA RACIONAL EN UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA

2011-05-06T11:43:00.002-04:00

•Iniciar el tratamiento antimicrobiano precoz y de espectro adecuado a la epidemiología local en pacientes con infecciones graves, previa toma de cultivos

•Utilizar dosis y vías adecuadas a cada condición clínica y a las diferentes comorbilidades

•Conocer la distribución de patógenos prevalentes en la UTI y sus patrones de sensibilidad actualizados.

•Drenar/remover adecuadamente las colecciones o focos supurados/infecciosos (ej, catéteres vasculares)

•No tratar a los pacientes que solo estén colonizados con patógenos resistentes; proceder a su aislamiento adecuado.

•Minimizar la presión antimicrobiana promotora de resistencia bacteriana

•Utilizar con preferencia antimicrobianos con bajo potencial de generar resistencia

•No mantener tratamientos que hayan sido indicados sin criterios adecuados, como por ejemplo, persistencia de leucocitosis, infiltrados pulmonares o fiebre de bajo grado.

•Considerar desintensificar el tratamiento antimicrobiano acorde a la situación clínica y a la documentación microbiológica, reduciendo el espectro según sensibilidad.

•Establecer normas de trabajo en conjunto con los Servicios de Infectología, que incluyan la adaptación del presente consenso a la realidad local, con la participación de los efectores.

*Adaptado del Consenso SADI-SATI-INE-ADECI para el manejo racional de la antibioticoterapia en la Unidad de Terapia Intensiva.

El ‘blindaje’ de las bacterias a los antibióticos, al descubierto

2011-05-06T11:37:00.002-04:00

29 de abril de 2011 – Fuente: Science

Investigadores de la Universidad de Penn State, en Estados Unidos, han sido capaces de describir con detalle el mecanismo químico por el que una determinada cepa de bacteria ha evolucionado hasta hacerse resistente a los antibióticos, según un artículo. El profesor Squire Booker, autor del estudio, ha continuado una investigación hace unos años y, según explica, puede suponer “un paso clave” para el desarrollo de nuevos fármacos para combatir la resistencia que presentan algunas “superbacterias”, como las que a menudo se encuentran en las infecciones.
El equipo comenzó el estudio de una proteína producida por una “superbacteria”, después de que hace varios años diferentes estudios genéticos desvelasen que el Staphylococcus sciuri (un patógeno bacteriano no humano) había desarrollado un nuevo gen llamado ‘Cfr’. Según observaron, la proteína creada por este gen juega un papel clave en uno de los mecanismos de la bacteria para hacerse resistente a antibióticos.
Sucesivos estudios mostraron que el mismo gen se había cruzado con una cepa de Staphylococcus aureus, una bacteria que forma parte de la flora de las fosas nasales y la piel y causa algunas de las resistencias bacterianas más comunes.

Dado que este gen a menudo se encuentra dentro de un elemento móvil de ADN, puede pasar fácilmente de un patógeno no humano a otras especies de bacterias que sí infectan a los humanos.
“El gen, que se ha encontrado en cepas de Staphylococcus aureus en Estados Unidos, México, Brasil, España, Italia e Irlanda, hace que las bacterias se vuelvan resistentes a siete tipos de antibióticos”, explicó Booker.
Esto muestra que estas bacterias tienen “una ventaja evolutiva distinta” gracias a este gen, si bien hasta ahora no se tenía una imagen “clara” de lo que sucedía a nivel molecular.
Para resolver el misterio químico de cómo las bacterias “burlan” a tantos antibióticos, Booker y su equipo analizaron el proceso de metilación de la proteína Cfr, por el cual las enzimas añaden una pequeña etiqueta molecular en los nucleótidos (unidades estructurales de ARN y ADN).
Cuando esta etiqueta molecular se añade por una proteína llamada ‘RlmN’, se favorece la síntesis de proteínas que las bacterias necesitan para sobrevivir.
Sin embargo, ahora han observado que la proteína Cfr realiza una función idéntica a la proteína RlmN, añadiendo la etiqueta molecular en una ubicación diferente del mismo nucleótido, lo que representa “un mecanismo químico realmente nuevo en la metilación”.
Según explica Booker, el siguiente paso será utilizar esta información para diseñar nuevos compuestos que actúen junto con los antibióticos clásicos. “Ya conocemos el mecanismo específico por el cual las células bacterianas evitan algunos antibióticos, de ahí que podamos empezar a pensar cómo interrumpir el proceso, para que los antibióticos clásicos hagan su trabajo”, concluyó.

Resurgence of Colistin: A Review of Resistance, Toxicity, Pharmacodynamics, and Dosing

2011-03-15T09:16:00.002-04:00

Lauren M. Lim, Pharm.D.; Neang Ly, B.S.; Dana Anderson, Pharm.D.; Jenny C. Yang, Pharm.D.; Laurie Macander, Pharm.D.; Anthony Jarkowski, III, Pharm.D.; Alan Forrest, Pharm.D.; Jurgen B. Bulitta, Ph.D.; Brian T. Tsuji, Pharm.D.

Posted: 12/09/2010; Pharmacotherapy. 2010;30(12):1279-1291. © 2010 Pharmacotherapy Publications
Abstract and Introduction

Abstract

Colistin is a polymyxin antibiotic that was discovered in the late 1940s for the treatment of gram-negative infections. After several years of clinical use, its popularity diminished because of reports of significant nephrotoxicity and neurotoxicity. Recently, the antibiotic has resurfaced as a last-line treatment option for multidrug-resistant organisms such as Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, and Klebsiella pneumoniae. The need for antibiotics with coverage of these gram-negative pathogens is critical because of their high morbidity and mortality, making colistin a very important treatment option. Unfortunately, however, resistance to colistin has been documented among all three of these organisms in case reports. Although the exact mechanism causing colistin resistance has not been defined, it is hypothesized that the PmrA-PmrB and PhoP-PhoQ genetic regulatory systems may play a role. Colistin dosages must be optimized, as colistin is a last-line treatment option; in addition, suboptimal doses have been linked to the development of resistance. The lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic studies and no universal harmonization of dose units, however, have made it difficult to derive optimal dosing regimens and specific dosing guidelines for colistin. In critically ill patients who may have multiorgan failure, renal insufficiency may alter colistin pharmacokinetics. Therefore, dosage alterations in this patient population are imperative to achieve maximal efficacy and minimal toxicity. With regard to colistin toxicity, most studies show that nephrotoxicity is reversible and less frequent than once thought, and neurotoxicity is rare. Further research is needed to fully understand the impact that the two regulatory systems have on resistance, as well as the dosages of colistin needed to inhibit and overcome these developing patterns.

Introduction

Antimicrobial resistance has become a worldwide health care crisis with many pathogens showing limited or no susceptibility to currently available antimicrobial treatments. Gram-negative infections are of even more concern because of the lack of effective treatments and the limited number of antibiotics in development to treat these potentially lethal pathogens.[1–5] No new antibiotics with activity against multidrug-resistant (MDR) gram-negative bacteria are expected to be released within the next 5 years. This emphasizes the need for last-line options, such as colistin, in cases where pathogens are resistant to all other antibiotics.
Colistin, a polymyxin antibiotic (polymyxin E), was first discovered in the 1940s but was not used clinically until the late 1950s. Historically, colistin was used to combat infections caused by problematic gram-negative bacteria. Reports of nephrotoxicity and neurotoxicity, however, deterred physicians from using the antibiotic, especially with the emergence of other antibiotics (e.g., aminoglycosides) that were less toxic. Between the 1970s and 1990s, colistin was not used often, and the number of studies analyzing its use and pharmacology was minimal.[5]
Recently, the lack of treatment options for MDR bacteria such as Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella pneumoniae, has led to the reemergence of colistin as an antimicrobial therapy. Because such a large gap exists between the years that colistin was used clinically, available pharmacokinetic and pharmacodynamic data are very limited. Thus, information regarding colistin toxicities and optimum dosing is not well defined, and no universal dosing for the antibiotic exists. In addition, reports have begun to surface of colistin resistance among the organisms that the drug is currently being used to treat.[1, 2] This increased rate of resistance has emphasized the need to provide adequate, effective dosing with minimal toxicity. To review the pharmacology, resistance, toxicities, pharmacodynamics, and dosing considerations associated with colistin, we performed a search of the MEDLINE database for journal articles published from 1945–May 2010.

Dosage Forms, Elimination, Mechanism of Action, and Spectrum of Activity

Colistin is available in two forms, colistin sulfate and colistimethate sodium, administered topically and parenterally, respectively. Both forms can be inhaled. It is extremely important to note that the two forms are not interchangeable. Colistin sulfate is cationic and stable, whereas colistimethate sodium is anionic and not stable in vitro or in vivo.[6, 7] Colistimethate sodium is the form that is safer to administer parenterally because of its lower rate of toxicity.[8] As a prodrug, colistimethate sodium is readily hydrolyzed to form partially sulfomethylated derivatives, as well as colistin sulfate, the active form of the drug.[8] This hydrolysis of colistimethate sodium to colistin is a very important step in providing the drug's antimicrobial activity. Until colistin is formed, colistimethate sodium by itself has been shown to display little to no antibacterial activity and is considered an inactive prodrug of colistin.[8]
Colistimethate sodium is eliminated mainly by the renal route, with a fraction of the dose being converted to active colistin in vivo. Colistin undergoes extensive renal tubular reabsorption and therefore is mainly cleared by nonrenal mechanisms.[9, 10] The mechanism behind colistin's bactericidal ability is thought to be indistinguishable from that of polymyxin B, the standard of the polymyxins.[11] Colistin is polycationic and has both hydrophilic and lipophilic moieties. These interact electrostatically with the outer membrane of gram-negative bacteria and competitively displace divalent cations from the membrane lipids, specifically calcium and magnesium.[12] This disrupts the outer membrane and releases lipopolysaccharides.[13] Change in the permeability of the bacterial membrane leads to leakage of the cell content and subsequently cell lysis and death.[2–4] Colistin also has the ability to bind and neutralize the lipopolysaccharide molecule of bacteria, giving it antiendotoxin activity.[2] Colistin has a narrow antibacterial spectrum of activity, with susceptibility mostly against common gram-negative isolates. Most significantly, it displays in vitro activity against MDR gram-negative pathogens such as A. baumannii, P.aeruginosa, and K. pneumoniae. Colistin also has activity against other isolates, such as Enterobacteriaceae,Stenotrophomonas maltophilia,Escherichia coli, Salmonella species, Shigella species, Haemophilus influenzae, Bordetellapertussis, and Legionella pneumophila.[2]

Reports of Colistin Resistance

As mentioned earlier, in the case of MDR gramnegative organisms such as A. baumannii, P.aeruginosa, and K. pneumoniae, the need for alternative treatments has led to the reemergence of colistin. Although colistin has been shown to be effective for the treatment of a wide variety of infections,[3, 14] its use for treating infections caused by these three gram-negative organisms has been impeded by occurrences of colistin resistance. Development of resistance to colistin is a serious concern. As colistin is the last line of defense against these virulent pathogens, resistance to this antibiotic may have devastating effects if no other treatment options are available to combat the infection. Cases of colistin resistance, as well as the mechanisms behind its development, are discussed in the following sections.

Acinetobacter baumannii

The increasing prevalence of A. baumannii infections coupled with its escalating resistance to available treatments and the lack of drug development to cover this pathogen has made it one of the most difficult gram-negative infections to treat and control.[1, 15] The Clinical and Laboratory Standards Institute susceptibility breakpoint for A. baumannii is 2 mg/L or lower, and the resistance breakpoint is 8 mg/L or higher.[16] Although colistin is often considered a reliable agent to treat A. baumannii, reports of resistant strains to this antibiotic are on the rise.[17–20] Recent studies have shown varying rates of resistance as well as the occurrence of hetero-resistant strains (Table 1).[15, 17–29]
In one study, 265 strains of Acinetobacter were collected from two Korean hospitals.[18] Of those 265 isolates, 214 (81%) were determined to be A.baumannii. With use of the broth microdilution method, 27.9% of these isolates were found to be resistant to colistin (minimum inhibitory concentration [MIC] > 16 mg/L) with a minimum concentration required to inhibit 90% of bacteria (MIC90) of 32 mg/L. The A. baumannii strains were further classified into three subgroups based on phylogenetic clustering. In subgroups II and III, most isolates were colistin resistant (64.8% and 88.9%, respectively) but typically remained susceptible to other conventional antibiotics (carbapenems, β-lactams, and ciprofloxacin). In contrast, the A. baumannii isolates in subgroup I had a much lower rate of resistance to colistin (7%), with an increased resistance profile to other antimicrobials.
Similar results were seen in a second study, which compared 17 colistin-resistant isolates of A. baumannii to 17 susceptible strains.[21] Like the previous study, this study also used the broth microdilution method for MICs. Generally, the strains resistant to colistin had increased susceptibility to conventional antibiotics, with substantial decreases in the MICs (up to 16 times lower). The colistin-resistant strains were also found to have a decreased ability to form biofilms, which is associated with diminished antibiotic susceptibility in A. baumannii.[21]
In several studies, colistin also exhibited heteroresistance.[15, 19, 22, 23] Heteroresistance occurs when subpopulations within the strain exhibit reduced susceptibility although the overall MIC is not altered. This makes detection of resistant subpopulations impossible with MIC alone. In one study of 16 A. baumannii isolates, all 16 strains were initially susceptible to colistin with an MIC of 2 mg/L or lower.[15] However, when concentrations of colistin up to 32 times MIC were used, significant regrowth of A.baumannii was noted at 24 hours. By the conclusion of the study, 15 of 16 isolates exhibited heteroresistance. Other studies had similar outcomes, with some heteroresistant strains showing regrowth within 6 hours, regardless of the dosing schedule initiated.[30–32]
A recent study of clinical isolates from the Western Pacific region showed 1 (3.3%) of 30 isolates to be resistant to colistin and 7 isolates (23%) to be colistin heteroresistant.[19] Although lower than that of previously reported cases of colistin resistance or heteroresistance, these findings still emphasize not only the need for adequate dosing, but also the potential use of combination therapy to eradicate these resistant subpopulations.

Pseudomonas aeruginosa

The high mortality rate associated with P.aeruginosa is in part related to its multiple mechanisms of resistance, with some clinical isolates showing panresistance to all United States Food and Drug Administration–approved antibiotics.[1] It has a Clinical and Laboratory Standards Institute susceptibility breakpoint of 2 mg/L or lower, and a resistance breakpoint of 4 mg/L or higher. Infections and resistance due to P. aeruginosa is of even more concern in patients with cystic fibrosis, as it is the most common colonizing pathogen in the lungs and has higher rates of resistance in this population.[25] Although colistin is usually regarded as salvage therapy and is sometimes the only therapeutic option to treat P. aeruginosa, cases of isolates resistant to colistin have emerged (Table 1).
In 385 strains of P. aeruginosa isolates from 57 adults with cystic fibrosis, only 34.9% of nonmucoid and 51.9% of mucoid strains were susceptible to colistin (MIC < 0.5 mg/L).[25] Furthermore, the MIC distribution pattern in this study showed two populations of MICs, which may be indicative of emerging resistance.
A second study of 23 clinical isolates from patients with cystic fibrosis found 11 of these strains to be resistant to colistin, with MICs exceeding 128 mg/L.[24] Also, cases of colistinresistant P. aeruginosa were seen in six children with cystic fibrosis after they received aerosolized colistin for a mean duration of 3.1 years.[26] This rise in colistin resistance by P. aeruginosa is beginning to surface in the cystic fibrosis population, possibly secondary to the widespread use of inhaled colistin in these patients. Because P. aeruginosa plays a large role in the lung destruction and eventual respiratory failure seen with cystic fibrosis, continued development of resistance would be detrimental.

Klebsiella pneumoniae

The need for alternative antimicrobials to treat K. pneumoniae has risen with the increased prevalence of K. pneumoniae carbapenemases-, extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-, and metallo-β-lactamase (MBL)-producing strains of this bacteria. Although reports of colistin resistance with this pathogen are sparse, they are significant, as current and future treatment options for ESBL- and MBL-producing K.pneumoniae are limited.
In one study, 18 colistin-resistant (MIC > 8 mg/L) K. pneumoniae isolates were obtained from 13 patients over a 16-month period in an intensive care unit in Greece.[27] All of these patients had a long duration of both colistin treatment (median 27 days) and hospitalization (median 69 days), which likely contributed to the development of resistance. Most recently, 6.8% (15 of 221 isolates)[29] and 27.3% (6 of 22 isolates)[28] of collected K. pneumoniae isolates were found to be colistin resistant in South Korea and Australia, respectively.

Mechanisms of Resistance

Resistance to colistin can develop through adaptive or mutational mechanisms, with almost complete cross-resistance existing between colistin and other polymyxins.[4] A variety of gene mutations cause resistance to colistin by altering the outer membrane of gram-negative bacteria, which is colistin's site of action. Although data on the precise mechanism of resistance are scant and appear to be dependent on specific bacteria, the PmrA-PmrB and PhoP-PhoQ regulatory systems play important roles in its development (Table 2).[33–49] Two-component regulatory systems, such as PmrA-PmrB and PhoP-PhoQ, allow bacteria to respond to environmental changes by modifying the expression of genes. When these regulatory systems interact with one another, they have been shown to have even more profound effects.[33]
One mechanism of resistance involves changes in the structure of the bacteria's negatively charged surface lipopolysaccharides and lipid A. These modifications occur as a result of the activation of the PmrA-PmrB system, which is regulated by the PhoP-PhoQ system, but can also act independently in mildly acidic conditions or with high concentrations of iron.[34, 35] The PmrAPmrB system regulates two loci, PmrE and PmrHFIJKLM, which are responsible for the changes in lipid A and are essential for polymyxin resistance.[34, 36–40] When activated, the PmrA-PmrB system adds ethanolamine to the phosphate groups of the lipopolysaccharides and lipid A and also inserts aminoarabinose at the 4' phosphate of lipid A.[34, 35, 41, 42] These changes lower the overall charge of the lipopolysaccharide, thereby reducing the binding affinity of the cationic polymyxins.[43]
Environmental pH and magnesium concentrations are two environmental factors that appear to greatly affect the expression of the bacteria's genes and the subsequent development of resistance. In one study of Salmonella enterica grown in 10 mM magnesium chloride at a pH of 5.8, the organisms were approximately 100,000 times more resistant to polymyxin B than strains grown at a pH of 7.7.[41] This increase is attributed to increased activation of the PmrA-PmrB system at slightly acidic pH values and micromolar magnesium concentrations. It may be possible to monitor or correct pH and magnesium levels in order to help prevent resistance due to these environmental factors, but more information is needed before this can be determined. Because studies examining environmental pH and magnesium compared with the rate of resistance are limited, it remains unclear what steps clinicians should take. It is clear, however, that the effects of pH and magnesium require an active PmrA-PmrB system. The PmrA null mutants have failed to exhibit polymyxin resistance.[44]
Low magnesium concentrations also lead to the development of resistance by activating PhoP and PmrA, which not only modifies the bacteria's lipopolysaccharides but also increases the expression of a gene that has been shown to be a major factor in the development of resistance—the OprH gene.[33, 35, 37, 44] The OprH, PhoP, and PhoQ genes form an operon that is controlled by both PhoP and magnesium concentrations and contributes to polymyxin resistance.[35, 45] The OprH gene, which lies immediately downstream from the PhoP-PhoQ regulatory system, encodes an outer membrane protein, OprH, that has enhanced expression in low magnesium level conditions.[36] These OprH proteins occupy membrane magnesium sites and reduce the binding sites for colistin, therefore contributing to resistance.[35, 45–47]
The presence of exogenous polyamines (spermidine, spermine, putrescine, and cadaverine) has also been shown to induce the expression of the OprH-PhoP-PhoQ operon, resulting in increased MICs of not only polymyxins, but also aminoglycosides, quinolones, and fluorescent dyes against P.aeruginosa, regardless of the presence of cations.[48] Although OprH is presumed to play a role in resistance, it has been proven that its presence is not necessary for resistance to occur, since OprHdeficient strains of P. aeruginosa remain polymyxin resistant.[33] Similarly, studies have shown that although PhoP is essential for the transcription of the OprH-PhoP-PhoQ operon, PhoP-null strains of P. aeruginosa retain polymyxin resistance.[45] This is significant as it exemplifies the independent role that the PmrAPmrB system plays in polymyxin resistance, as well as the potential for other unidentified mechanisms of resistance.
Recently, the morphology and topography of colistin-resistant bacteria have been found to differ from that of colistin-susceptible cells, which could give us further insight into the genetic mechanisms leading to colistin resistance.[49] An atomic force microscopy study was performed of both colistin-resistant and colistin-susceptible strains at different growth phases.[49] Compared with spherically shaped colistin-resistant bacteria at early and mid-logarithmic phases, susceptible cells were found to be rod shaped with pili present at all phases. The number and length of pili for colistin-resistant cells were greatly reduced, which the authors note could be the reason colistinresistant cells are unable to form a biofilm. In addition, colistin-resistant cells had a greater topographic variability and finer surface texture. In the stationary phase, elongated worm-like cells were more prevalent in the susceptible group versus the resistant group, which showed more heterogeneity among the cells in this phase. Of interest, levels of bacterial outer membrane damage after treatment with colistin were similar for both susceptible and resistant cells, showing the ability of colistin-resistant cells to maintain interaction with the outer membrane.[21, 49] Based on these findings, it is evident that specific studies examining the genetic mechanisms behind these morphologic and topographic differences need to be performed, so that we may better understand the resistance associated with colistin.

Toxicity

Early use of colistin was linked to multiple reports of nephrotoxicity and neurotoxicity.[2] It was from this fear of toxicity that its use was halted shortly thereafter.[2–4, 50–52] Reports over the past decade, however, have shown that the toxicity associated with the polymyxins is much less than originally believed.[5, 50, 53–56] The results from earlier reports were most likely a result of a lack of pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicity studies.[2] Also, incorrect dosing, which may have resulted directly from confusing dosage forms and units, and the presence of other nephrotoxic drugs or conditions may have contributed to these toxicities.[57] Several studies have since examined the safety of colistin, and their results give us further insight into the toxicities associated with the antibiotic (Table 3).[51, 53–56, 58–62]

Nephrotoxicity

Several studies have proven satisfactory safety profiles with intravenous colistimethate sodium 160 mg 3 times/day in patients with normal renal function.[58, 63, 64] The authors of two studies found that no serious adverse effects occurred with this dosage regimen in the cystic fibrosis populations that they studied, and that there were no notable changes in renal function.[58, 63] Furthermore, colistin has recently been found to have a more favorable toxicity profile compared with the aminoglycosides, which were originally used in place of colistin because of their suspected decrease in toxic effects.[55, 65] Another group found an observable decrease in renal function in patients receiving aminoglycosides, which was further worsened by coadministration of colistin.[55] Colistin used as monotherapy or in combination with nonnephrotoxic antibiotics, however, did not appear to cause renal damage. Two additional studies concluded that colistin was generally well tolerated in critically ill patients.[53, 59] In one of the studies,[59] serum creatinine level slightly increased by 0.25 mg/dl from baseline during treatment, but it is important to note that the study was performed in patients with decreased renal function.
Although this increase in creatinine level is of concern, no serious adverse effects occurred, and there were no data suggesting renal toxicity. Although the nephrotoxicity associated with colistin is not as toxic as originally thought, it is still an adverse effect that must be considered when administering the antibiotic. A few recent studies have given us more insight into colistin-induced renal impairment. One group of authors examined the occurrence of acute renal failure with use of the RIFLE—risk, injury, failure, loss, and end-stage kidney disease—criteria, by completing a retrospective review of patients (aged ≥ 18 yrs) who received intravenous colistimethate sodium (≥ 72 hrs) between January 2003 and December 2007.[60] Among the 66 patients, they found that the peak serum creatinine level during colistimethate sodium treatment met the RIFLE criteria for nephrotoxicity in 45% of patients, and that 21% of patients stopped colistimethate sodium therapy due to nephrotoxicity. The probability of renal toxicity increased in proportion to the overall total colistimethate sodium dose, and patients who received colistimethate sodium for longer than 14 days were 3.7 times more likely to experience nephrotoxicity. These findings are consistent with those of another group, who similarly found the change in serum creatinine level to be correlated with the cumulative dose of colistimethate sodium administered in their prospective cohort study.[61] Also, in the first study mentioned, the authors found that serum creatinine levels returned to baseline within 1 month after cessation of colistin,[60] suggesting reversibility of nephrotoxicity after discon- tinuation. A third group of authors performed a case-control study to evaluate the occurrence of nephrotoxicity and to analyze the characteristics and risk factors of patients who develop nephrotoxicity. [62] Hypoalbuminemia and concomitant use of a nonsteroidal antiinflammatory drug were the only statistically significant independent risk factors.

Neurotoxicity

Adverse effects such as paresthesias, visual alterations, ataxia, and neuromuscular blockade are possible with polymyxins as a class. These neurologic effects, however, are usually reversible after the cessation of treatment and usually occur in patients receiving prolonged treatment. Cases of neurotoxicity due to colistin have been mild and rare, with the current rate of neurotoxicity estimated to be 0–7%.[66] Little to no data exist on colistin alone causing neurotoxicity in patients. One study showed that in 21 patients treated with colistin for ventilator-associated pneumonia, there were no reports of neuromuscular blockade after patients were evaluated with an electro-physiologic study to detect the presence of neuromuscular transmission blockade and critical illness polyneuropathy.[67] Colistin was concluded to be a safe treatment alternative. Another study that included 17 patients who received colistin for more than 4 weeks of treatment, found that one patient appeared to develop neuropathy believed to be caused by colistin.[59] The authors concluded that despite this one finding, colistin was a safe and efficacious alternative therapy.

Summary

The toxicities associated with colistin have been found to be better correlated with the total cumulative amount of colistimethate sodium administered versus single or daily doses, and may occur more frequently in patients with hypoalbuminemia and concurrent nonsteroidal antiinflammatory drug use. Taking these risk factors into consideration when dosing can help to prevent adverse events. Although recent studies have found colistin-induced serum creatinine level increases, this adverse effect has been found to be reversible. Overall, many studies have shown that colistin is generally well tolerated, with less nephrotoxicity and neurotoxicity than was once thought.

Optimization of Colistin Dosing

Lack of Universal Dose Unit

We refer the reader to excellent review articles that extensively address this contemporary issue.[2, 5, 68] The limited data on colistin's pharmacokinetic and pharmacodynamic properties create immense confusion in assessing optimal dosing regimens that maximize antibacterial activity and minimize toxicity.[2, 5] Before attempting to determine optimal dosages for colistin, a universal dose unit measurement is needed when referring to the amount of drug being administered. The uncertainty related to dosing colistin is because some products use milligrams, whereas others use international units (IU). It has been established that there are approximately 12,500 IU per 1 mg of colistimethate sodium.[5] For example an average dose of colistimethate sodium is 2 million IU, which corresponds to 160 mg of drug.
To add further confusion, some products use milligrams of "colistin base activity" rather than milligrams of colistimethate sodium. It must be emphasized again that colistimethate sodium and colistin cannot be used interchangeably, especially when dosing. There are approximately 2.67 mg of colistimethate sodium per 1 milligram of colistin base.[5] To continue the example above, 2 million IU equals 160 mg of colistimethate sodium, which is equivalent to approximately 60 mg of colistin base. As can be seen by this complexity, the use of a unified dosage form and unit would greatly benefit the discussion of colistin dosing.

Discrepancies between Recommended Dosage Regimens

Once the proper dosage form and unit are established, the optimal dosage for patients must be decided. Because colistin is an older drug, there is little to no information on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicity to establish a safe and effective dosage regimen. Therefore, current dosage regimens are primarily derived from manufacturers' package inserts. The manufacturer of Colomycin (Xellia Pharmaceuticals, Copenhagen, Denmark) recommends that patients weighing more than 60 kg receive 1–2 million IU 3 times/day, equivalent to colistimethate sodium 80–160 mg 3 times/day, with a recommended daily upper limit of 6 million IU, or 480 mg of colistimethate sodium.[69] The manufacturer of Coly-Mycin M (Parkedale Pharmaceuticals, Inc., Rochester, MN) recommends 2.5–5 mg/kg/day colistin base activity in 2–4 divided doses, equivalent to colistimethate sodium 6.67–13.3 mg/kg/day or 83,375–166,250 IU/kg/day.[70] The recommended maximum daily dose of colistin is 10 million IU, or 800 mg of colistimethate sodium, from the manufacturer of Coly-Mycin M, which is approximately double the recommended daily dose from the manufacturer of Colomycin. Table 4 provides a comparison of the two products.
It should be of concern that the manufacturer of Coly-Mycin M recommends approximately double the dose of that recommended by the manufacturer of Colomycin. This lack of uniformity between manufacturers could lead to underdosing, inevitably leading to treatment failure and development of resistance.[68] More information is needed before we can begin to determine which regimens provide the best outcomes with acceptable safety.

Use of Pharmacodynamics to Guide Optimal Dosing

To fully optimize regimen selection of colistimethate sodium and colistin, it is important to appreciate the pharmacodynamics of colistin. Colistin is a rapidly bactericidal antimicrobial that possesses a significant postantibiotic effect against P. aeruginosa, A. baumannii, and K.pneumoniae. [24] The colistin area under the concentration-time curve (AUC):MIC ratio has been found to be the parameter best associated with efficacy.[71, 72] Researchers used neutropenic murine thigh and lung models to determine the pharmacokinetic-pharmacodynamic index of colistin that best correlates with efficacy against P.aeruginosa, and to determine the index target values needed for specific antibacterial effects.[71] For both the thigh and lung models, the unbound AUC:MIC (fAUC:MIC) ratio was the pharmacokinetic-pharmacodynamic index that had the strongest relationship to bacterial burden, with R2 values equaling 87% and 89% for the two models, respectively. The time where free drug concentration above the MIC (fT>MIC) was also closely correlated with efficacy, with R2 values equaling 84% and 88% for the thigh and lung models, respectively. The researchers noted, however, that fAUC:MIC ratio is still the pharmacokinetic-pharmacodynamic index most likely to be associated with colistin's activity because the scatter for the fT>MIC was relatively large in the 20–30% range, and because concentration-dependent killing has been seen with colistin in vitro. In the lung infection model, fAUC:MIC ratio target ranges for the three different strains of bacteria were 15.6–22.7, 27.6–36.1, and 53.3–66.7 for 1-log, 2-log, and 3- log bacterial kill, respectively. For the thigh infection model, target values ranged from 12.2–16.7, 36.9–45.9, and 105–141 for 1-log, 2-log, and 3-log kills, respectively. Although pharmacodynamic similarities among the two different sites of infection were seen, the observed differences emphasize the dosing alterations that may be needed based on site and type of infection.
Particularly in severe infections such as endocarditis, infections of prostheses, and ventilator-associated pneumonia, a high density of bacteria is known to exist, which may impact colistin pharmacodynamics.[73] Recently, the antibacterial activity of colistin was shown to be attenuated when facing a higher bacterial density. Investigators determined the extent and rate of killing by colistin to be greatly decreased at high compared with low inocula.[73] Against a genetically characterized clinical isolate of P. aeruginosa(PAO1), colistin killing was 23-fold slower at 109 and 6-fold slower at 108 compared with 106 colonyforming units, and 32-fold higher concentrations were required at 109 versus 106 colony-forming units. Although animal and in vivo studies are needed to further assess this inoculum effect, this study highlights the fact that higher colistin doses may be needed to treat sequestered, deep-seated infections with high bacterial densities.
When optimizing regimens for colistin, frequency of dosing is another important aspect to determine. One group of researchers evaluated the antibacterial activity and emergence of resistance that occurred with three different dosing intervals: 8, 12, and 24 hours.[72] Three different dosage regimens were used: 0.23 mg every 8 hours (0.30-mg loading dose), 0.39 mg every 12 hours (0.45-mg loading dose), and 0.89 mg every 24 hours (0.90-mg loading dose). The every-8-hour regimen simulated the expected maximum concentration ([Cmax] 3 mg/L) and minimum concentration (0.75 mg/L) at steady-state concentrations when colistin is given according to the manufacturer's recommendations. The every-12-hour and every-24-hour regimens were designed to provide higher target Cmax values (4.5 and 9.0 mg/L, respectively). The researchers found overall bacterial killing and regrowth to be similar among the three regimens. However, emergence of resistance increased as dosing interval increased, and the 8-hour regimen was the most effective at minimizing resistance. Concentrations remained above the MIC for approximately 80%, 72%, and 53% of the 72-hour treatment period for the 8-, 12-, and 24-hour dosage regimens, respectively. As colistin resistance continues to rise, these findings are important to keep in mind. In addition, other infection-specific considerations that can alter pharmacodynamics must be taken into account when dosing colistin and colistimethate sodium.

Dosing in Critically Ill Patients

In critically ill patients with multiorgan dysfunction and severe infections due to MDR organisms, treatment options are especially limited. Colistin remains a necessary last-line option for these patients. What is most concerning, however, is the lack of clinical guidelines and the presence of unclear dosing recommendations in this patient population.
Recent evidence has shown that the pharmacokinetics of colistimethate sodium and colistin in critically ill patients differ from those previously found among patients with cystic fibrosis.[68] In critically ill patients, who may have multiorgan failure, sepsis, or a wider range of renal impairment, the differences are important to take into account. Although the half-life of colistin is approximately 4 hours in patients with cystic fibrosis, it is longer in critically ill patients.[68] The half-life is 14.4 hours in critically ill patients, and the rate of formation of colistin from colistimethate sodium is different from previously published data.[74] In addition, larger volumes of distribution and lower concentrations of the antibiotic have been seen in critically ill patients with sepsis.[75] These differences have the ability to impact the effects of colistimethate sodium and colistin, which could require alterations in the dosage regimen. Although pharmacokinetic and pharmacodynamic data in this patient population are scarce, some studies have given us further insight into changes that may be needed when dosing critically ill patients.
One group of authors completed a population analysis to examine the pharmacokinetics of colistin after the administration of intravenous doses of colistimethate sodium in critically ill patients.[74] Patients received 3 million IU (240 mg) of colistimethate sodium intravenously every 8 hours or 160 mg every 8 hours if creatinine clearance was less than 50 ml/minute. The predicted plasma Cmax was 0.60 mg/L after the first dose and 2.3 mg/L at steady state. The authors found that after the first few doses of the regimen, colistin concentrations were below the Clinical and Laboratory Standards Institute MIC breakpoint of 2 mg/L for P. aeruginosa and Enterobacteriaceae. In addition, at steady state, plasma concentrations were below the MIC breakpoints for many of the cases. These results are of particular concern in critically ill patients, for whom a delay in appropriate treatment or suboptimal efficacy of the current regimen can lead to resistance and ultimately increased mortality. The authors speculated that a loading dose of colistimethate sodium is warranted. At 3 million IU every 8 hours, it would take 2–3 days before the steady-state concentration is achieved. Thus, the authors suggest that a colistimethate sodium loading dose of 9 or 12 million IU along with a 4.5 million IU maintenance dose every 12 concentration at a faster rate and with less frequent administration.
Similarly, another group assessed the steady-state serum concentrations of colistin after intravenous administration of colistimethate sodium 225 mg every 8 hours in 14 patients.[75] The average Cmax was found to be 2.93 mg/L, which the authors noted would most likely lead to suboptimal Cmax:MIC ratios for strains with higher MICs (e.g., A. baumannii and P.aeruginosa). The researchers concluded that higher doses of colistimethate sodium be considered. Based on these two studies, it is evident that further investigations using higher colistimethate sodium doses must be performed in critically ill patients to determine whether there is improved efficacy without increased toxicity.
The pharmacokinetic parameters of colistimethate sodium and colistin were examined in patients with stage 5 kidney disease or severe liver disease compared with healthy subjects.[76] Clearance of colistimethate sodium was found to be lower in the group of patients with kidney disease, and Cmax, half-life, and AUC were higher. In addition, conversion of colistimethate sodium to colistin and overall colistin exposure were increased in these patients, and clearance of colistin was decreased. Potentially, these results would have led to the neurotoxicity that occurred in the kidney disease group, as 3 of 10 patients in this group experienced paresthesias (which resolved in 24–48 hrs), compared with no patients in the liver disease group. Previously, a regimen of 2.5 mg/kg every 48 hours in patients receiving renal replacement therapy was suggested,[77] but this regimen has been found to be inadequate in some cases.[78] This study in particular highlights the fact that dosing may need to be altered in patients with renal failure.
In critically ill patients, for whom colistin's half-life appears to be longer, the potential for a longer dosing interval may be an option. Some studies, however, have found that as the interval between colistin doses becomes more extended, the prevalence of resistance increases.[72] This potentially serious consequence should be considered when deciding whether or not to use extended-interval dosing.
Overall, these data suggest that colistin pharmacokinetics are severely altered in critically ill patients. To maximize the AUC:MIC ratio, the predictive pharmacodynamic parameter of colistin, higher doses of colistimethate sodium and alterations in the dosing interval may be warranted. Because of colistin's toxicities, however, these may not be achievable. In these instances, combination therapy should be considered for optimal therapy and prevention of resistance.

Conclusion

Colistin has proved to be an important alternative for MDR gram-negative infections. However, reports of colistin-resistant strains have created a potentially dangerous scenario since it is the last line of defense. Colistin resistance is largely attributed to the PmrA-PmrB and PhoP-PhoQ regulatory systems and their responses to environmental changes. The activation of the PmrA-PmrB and PhoP-PhoQ regulatory systems produces resistance by activating a variety of genes that lower the negative charge of the outer membrane and decrease the number of binding sites for the cationic polymyxins. Although studies have begun to reveal the mechanisms behind colistin resistance, further research is needed to fully understand the impact that the two regulatory systems have on resistance, as well as the dosages of colistin needed to inhibit and overcome these developing patterns.
The development of colistin resistance has also been linked to inadequate dosing. This highlights the importance of dose optimization, especially in critically ill patients with MDR bacterial infections. Although higher doses appear beneficial, the lack of pharmacodynamic and pharmacokinetic data regarding colistin makes determination of appropriate dosing difficult. Colistin remains an essential alternative for most MDR gram-negative infections; however, cases of resistant strains should be a cause of much concern. Therefore, newer agents and colistin combination therapy are avenues that should be considered to optimize therapeutic regimens in the fight against evolving and highly resistant gram-negative infections.

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Brote de meningitis en Cumaná y Arraya (Venezuela)

2011-02-07T12:48:00.001-04:00

El Grupo y el Laboratorio de Resistencia Bacteriana del Instituto de Investigación de Biomedicina y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Oriente (IIBCAUDO), ofrecerá conferencias para aclarar dudas sobre la meningitis por la bacteria Neisseria meningitidis, enfermedad detectada en tres infantes de Cumaná y Araya.
Cumpliendo una vez más con el lema de la Universidad de Oriente, Del pueblo venimos / Hacia el pueblo vamos, el Grupo y el Laboratorio de Resistencia Bacteriana del Instituto de Biomedicina y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Oriente (IIBCAUDO), está presto al estudio e investigación de los casos de Neisseria meningitidis, detectados en tres infantes de Cumaná y Araya.

La doctora Lorena Abadía-Patiño, Coordinadora del Grupo y del Laboratorio de Resistencia Bacteriana del IIBCAUDO, en vista del pánico desatado en la ciudad de Cumaná por el fallecimiento de unos infantes como consecuencia de meningococcemia, decidió organizar una jornada informativa a la comunidad, sobre manifestaciones clínicas, ¿cómo prevenir el contagio?, la patogenia, la vacunación, el mal uso de los antibióticos y la resistencia bacteriana, epidemiología de la enfermedad y la bioética para el manejo de los estudios de investigación.

En este sentido, la doctora Abadía-Patiño se puso en contacto con el Capítulo Sucre de la Sociedad Venezolana de Microbiología (SVM), a cargo de la profesora Luz Bettina Villalobos y con la doctora Mariolga Berrizbeitia para organizar todos los detalles de este evento. Así como también la Dra. Abadía-Patiño y el Grupo de Resistencia Bacteriana de la UDO, se pusieron a a la disposición de la Oficina Regional de Epidemiología del Estado Sucre y del Hospital Universitario “Antonio Patricio de Alcalá” para lo que sea necesario. Para el jueves 20 de enero a las 10:00 am, en la sala de conferencias del Instituto Oceanográfico de Venezuela (IOV) ubicado en el campus Cumaná del Núcleo de Sucre de la UDO, se contará con varias disertaciones. Entre los ponentes invitados se encuentran: las doctoras Yanet Laya (epidemióloga del Estado), Yasmina Araque, Rosibel Sucre, Mariela Trybiec, Mariolga Berrizbeitia y Lorena Abadía-Patiño.

Detalles de la enfermedad

La doctora Abadía-Patiño, Coordinadora del Laboratorio de Resistencia Bacteriana del IIBCAUDO, adelantó que la meningitis es la inflamación de las meninges. Sus principales síntomas son: fiebre alta, dolor de cabeza y cuello rígido, “pero otras enfermedades pueden causar fiebre alta y dolor de cabeza y no ser meningitis, como: infecciones virales, abscesos cerebrales, sepsis, dengue, malaria, gripe, fiebre tifoidea, sinusitis, tonsilitis, entre muchas otras. Pero ante estos casos, los contactos (es decir, familiares, amigos y personal de salud tratante), no deben banalizar estos síntomas, sino acudir al médico lo más pronto posible. En los primeros casos se debe hacer el diagnóstico diferencial, ya que la meningitis infecciosa puede estar causada por varias razones (virus, bacterias u hongos)”. La Coordinadora detalla, que el líquido cefalorraquídeo es estéril, es decir, no puede existir ningún microorganismo presente en él. Si existe una bacteria, un virus o un hongo, ya está produciendo un proceso infeccioso. Pero también se puede producir por otros factores como por ejemplo: medicamentos, neoplasias (tumores) y enfermedades sistémicas. Esto es conocido como meningitis no infecciosa.

En cuanto al papel de todos los profesionales de la salud se hace necesaria la integración de todo el equipo para trabajar de forma mancomunada, junto al epidemiólogo y al infectólogo, cabezas o ejes fundamentales de toda enfermedad infecciosa. Los principales agentes causales de la meningitis bacteriana aguda son: Streptococcus pneumoniae (neumococo), Neisseria meningitidis (meningococo) y Haemophilus influenzae; bacterias menos frecuentes: Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes y Escherichia coli. “Existen vacunas contra las tres primeras causas. No obstante, no para las otras. Las vacunas van a depender de la cepa circulante en la región, ya que según el serotipo de la cepa, la vacuna tendrá los antígenos correspondientes para desarrollar los anticuerpos necesarios para prevenir la enfermedad por ese microorganismo en particular”. La doctora Abadía-Patiño asegura la existencia de factores que predisponen a una persona a desarrollar meningitis: trauma craneal abierto, trauma craneal cerrado, infecciones de vías respiratorias superiores (sinusitis y otitis media), bacteriemia, endocarditis; así mismo, deficiencias en las respuestas inmunes como ausencia de anticuerpos opsonizantes, deficiencia en el complemento, asplenia, uso de corticosteroides, pacientes HIV, entre otros.

Neisseria meningitidis

Los casos detectados en Cumaná y Araya, dicho por el doctor Adolfredo Alpino, Presidente de Fundación para la Salud (Fundasalud), son producto de N. meningitidis, bacteria que se transmite a través de la saliva o las secreciones nasales. Por lo que, se debe tomar en consideración, los hacinamientos en albergues, tener cuidados y extremar las medidas higiénicas y de relaciones humanas públicas, como: no compartir vasos ni cubiertos, no hablar cerca, lavarse las manos antes de comer, taparse la boca con el brazo al toser o
estornudar, no besarse con una persona posiblemente infectada y otros aspectos relacionados con cuidado e higiene personal.

Para la doctora Lorena Abadía, es vital hacer hisopados nasales a los contactos de los pacientes, es decir, los familiares, vecinos, colegas que hayan estado cerca del paciente, pues han estado expuestos y existen riesgos de contraer la bacteria. “No existen reservorios animales para esta bacteria, por lo que el contacto es persona a persona. Algunos ciudadanos son portadores a nivel faríngeo de esta bacteria del 10 al 20% y por alguna causa, pasa la barrera hematoencefálica y produce la infección.

En líneas generales, hay que seguir las sugerencias y recomendaciones que dicte la Oficina Regional de Epidemiología del Estado Sucre y estar atentos a los signos y síntomas mencionados anteriormente tanto en niños como en adultos, para actuar con rapidez y evitar desenlaces fatales.

“La gente no debe comenzar a consumir antibióticos para prevenir meningitis ni solicitar a los médicos que les den récipes para comprar antibióticos sin que sea necesario. Tomar antibióticos sin una razón justificada es dañino para el organismo y genera resistencia bacteriana. Cuando la persona realmente necesite el antibiótico en cuestión y se le suministre no le va a funcionar, porque de tomar en oportunidades anteriores, ya ha desarrollado resistencia en las bacterias de la flora comensal y por consiguiente es transmitida a la bacteria patógena. De tener algunos de los síntomas lo recomendable es acudir a un centro asistencial, para ser chequeado por los médicos y así verificar el cuadro clínico existente en el paciente”, aportó la doctora Lorena Abadía.

(PRENSA UDO/SUCRE.- (Alfremary Marval Ortiz / C.N.P: 13.908)
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Facultad de Ciencias Médicas
Universidad de Cuenca
Cuenca - Ecuador

El cólera reaparece en el escenario venezolano

2011-02-07T12:33:00.002-04:00

Viernes, 28 de enero de 2011

La bacteria Vibrio cholerae, se transmite a través de los alimentos o agua contaminada.
Lo esencial para prevenirla, es el lavado de las manos antes de preparar e ingerir alimentos y de hacer cualquier otra actividad cotidiana.
PRENSA Universidad de Oriente/SUCRE, VENEZUELA.(Alfremary Marval Ortiz / C.N.P: 13.908)

Tras el pánico generado en Cumaná y Araya, en días atrás por los casos de meningococcemia, una nueva alarma reaparece en el escenariovenezolano: el cólera.

Según los comentarios realizados por la doctora Lorena Abadía-Patiño, Coordinadora del Grupo y del Laboratorio de Resistencia Bacteriana Instituto de Investigación de Biomedicina y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Oriente (IIBCAUDO), el cólera es una enfermedad infectocontagiosa, que se presenta como una infección intestinal aguda con una diarrea acuosa blanca.

A diferencia de la bacteria Neisseria meningitidis que ocasiona la meningococcemia, transmitida de contacto estrecho de persona a persona, la bacteria Vibrio cholerae, que causa el cólera, se contrae a través de los alimentos o agua contaminada con la misma.

Para la investigadora Abadía-Patiño, el método más simple de prevención, es el lavado de las manos antes de preparar e ingerir alimentos, antes y después de ir al baño, cambiar pañales, así como el hervir bien el agua filtrada, no ingerir alimentos crudos tales como, moluscos, mariscos, pescado, entre otras actividades cotidianas del ser humano.

Brotes en Venezuela

“El único tratamiento posible para el cólera es la rehidratación. No se deben administrar antibióticos salvo contadas excepciones. En los sitios de catástrofes naturales como terremotos o inundaciones, se pueden presentar brotes epidémicos por la ruptura de los tubos de aguas blancas y los de aguas servidas. En dichas circunstancias, se suelen mezclar ambas aguas. El agua supuestamente “potable” se contamina con heces humanas y la bacteria se disemina al ingerir el agua o los alimentos contaminados”, articularizó la doctora Abadía-Patiño.

En cuanto a los casos reportados en Venezuela, según los detalles suministrados por la Ministra del Poder Popular para la Salud, provienen de un hecho ocurrido fuera de las fronteras del país, ya que las personas afectadas contrajeron la enfermedad al ingerir alimentos o agua contaminada en República Dominicana, donde ya se han registrado enfermos por esta bacteria, debido a su cercanía con Haití.

Sin embargo, aporta la investigadora del Laboratorio de Resistencia Bacteriana del IIBCAUDO Abadía-Patiño, que también las personas pueden contagiarse de esta enfermedad, por medio de la ingesta de alimentos crudos o poco cocidos.

“En sitios de hacinamiento, en donde no existan baños para la eliminación adecuada de las deposiciones, el riesgo de contagio es alto. Es una enfermedad que no tiene un rango de afectados, pueden sufrir la diarrea grandes y chicos, sobretodo las personas con sistema inmune deprimido como: Sida, pacientes con ingesta de esteroides, quimioterapia, desnutridos, entre otros”, afirmó.

Lo recomendable por la experta, en el caso de pacientes con diarreas profusas, es dirigirse a un centro de atención médica, para que sean rehidratados por vía oral o parenteral, según la gravedad de la deshidratación, ya que la muerte del paciente viene dada por la pérdida masiva de los líquidos corporales y los electrolitos.

Tratamientos y medidas

“Una persona enferma eliminará la bacteria en sus heces hasta 14 días después de la primera diarrea. El Instituto Nacional de Higiene confirmó los primeros casos de cólera, Vibrio cholerae O1 y una vez detectados los primeros, los subsiguientes, que se ajusten a la patología clínica, se diagnostican por asociación, por lo cual no es necesario analizar todos los casos de diarrea aguda en epidemia”.

Según la Organización Mundial de la Salud, un caso de cólera se define como: en una zona donde la enfermedad no haya estado presente, se detecte un paciente mayor de 5 años con deshidratación grave o muerte por diarrea acuosa aguda o en una zona donde el cólera sea epidémico, en un paciente mayor de 5 años presente diarrea acuosa aguda, con o sin vómitos.

No se debe hacer un tratamiento profiláctico en la comunidad alrededor de los contactos con los pacientes con los cuadros diarreicos como se hace en los casos de meningococcemia. Al contrario, se incrementaría la resistencia bacteriana y el daño ecológico de la flora comensal sería importante, además de que crea una seguridad falsa en la población.

Entre las medidas para prevenir la enfermedad, al ser transmitida por vía oral, no se recomienda el uso de tapabocas, guantes, gorros ni batas. Muchas veces, los establecimientos comerciales que expenden alimentos, tanto en locales, donde están dadas las condiciones, como en kioscos callejeros, imponen el uso de guantes a los que manipulan los alimentos.

“El que los manipula cree que se está protegiéndose él y el que observa cómo preparan la comida, cree que lo están protegiendo y no es así, ya que los guantes hoy por hoy, son una fuente de contaminación constante de los alimentos ingeridos en la calle. Estos deben ser cambiados regularmente, tan pronto se evidencie que estén rotos o sucios. El hecho de que una persona use guantes no quiere decir que puede tocar todo a su alrededor y luego, seguir manipulando alimentos, sobre todo los que son de consumo crudo como: los sushis, sándwiches, perros calientes, hamburguesas, tacos y toda la comida rápida en general que contenga lechuga, tomate, alfalfa, repollo, entre otras.

Por estas razones es de conocimiento de la investigadora Abadía-Patiño, quien reitera que lo más factible en estos casos no es el uso de guantes, pues no sustituyen el lavado de las manos. “Siempre hay que lavarse las manos con agua limpia, si no, no estamos haciendo nada. Si tenemos un recipiente con agua y nos mojamos las manos varias veces al día, no las estamos lavando, sólo mojando. El agua debe cambiarse cada vez que nos lavemos las manos y lavar el recipiente”.

Igualmente para la experta, lo ideal, es el lavado de las manos con agua y jabón líquido no antibacterial. En dado caso de no disponer del mismo, se pueden usar los geles a base de alcohol para el lavado momentáneo de las manos. Es fundamental hacer fricción en las manos durante el lavado y al secarse.

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Facultad de Ciencias Médicas
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ASÍ SERÁ EL FINAL DEL UNIVERSO

2010-12-14T18:15:00.000-04:00

Cuaderno de Ciencias
Miércoles 20 de octubre 10:54
Por Miguel Artime

La vía láctea actúa como si tuviera todo el tiempo del mundo por delante. Sus brazos en espiral giran alrededor de su punto central, y a pesar de que en algunos de estos brazos nacen nuevas estrellas a partir del gas que cae como lluvia fina desde el espacio intergaláctico, lo cierto es que la galaxia - y el universo - también encontrarán su final.
Nuestro sol y otras estrellas similares morirán un buen día, mucho antes que la galaxia, pero de momento en las calderas estelares de Orión y Taurus siguen naciendo nuevas estrellas que las sustituyen.
Otras estrellas más grandes desaparecerán como supernovas, pero la mayoría de las estrellas perecerán modestamente dejando atrás brasas que palidecerán con el tiempo. De hecho, la vida de una estrella viene determinada por su masa. Por norma general, las pequeñas viven más tiempo.
Pero ¿cómo será el final de nuestra galaxia?
Se especula que llegará despacio, a medida que la masa que compone las estrellas quede encarcelada. Las estrellas grandes viven deprisa y mueren de forma explosiva creando supernovas. Tras ellas queda una estrella de neutrones o un agujero negro, ambos cuerpos sin capacidad de emitir luz.
Las estrellas similares al Sol y las que tienen menos masa, morirán dejando tras de sí enanas blancas, que vienen a ser brasas ricas en carbono que van enfriándose lentamente. Gradualmente el ciclo de vida y muerte de las estrellas se romperá de forma irrevocable. Con el tiempo más y más masa quedará atrapada en restos estelares compactos, o en enanas blancas que se enfrían.
En el resto de las galaxias el escenario será similar. Poco a poco la luz del universo irá apagándose gradualmente. Después de miles de billones de años todo el universo habrá sufrido un fundido en negro. Y sin embargo, por extraño que parezca, el fin de la luz no implicará el fin de la vida.
Las estrellas brillan convirtiendo en radiación una pequeña porción de la energía encerrada en la materia que las compone. Cuando su luz se apague, la fuente final de luz estelar será la energía gravitatoria.
Y es que aparte de la fusión nuclear, existen otras formas de convertir la energía gravitatoria en calor o radiación, por lo que incluso después de que todas las estrellas hayan palidecido, las civilizaciones que aún pululen por el universo en esos fatídicos tiempos, podrán sobrevivir recolectando la energía de los agujeros negros.
Aprovechando esa energía y si la nostalgia de una estrella la llevase a ese punto, esa anciana civilización podría crear estrellas artificiales.
Y todavía no hemos hablado de la energía oscura, la cual según los físicos es la culpable de que la expansión del cosmos se esté acelerando. La energía oscura es una manifestación del vacío puro del espacio que provoca un efecto opuesto a la gravedad: repele en vez de atraer.
Para las teorías fundamentales la existencia de la energía oscura supuso algo embarazoso ya que ninguna la había predicho y hasta el momento nadie sabe cómo puede el vacío puro contar con una propiedad tan extraña.
Hay quien piensa que la energía oscura varía con el tiempo y el espacio. Si la energía oscura crece, hará que el tejido del universo se desenmarañe en aproximadamente 20 billones de años en un punto llamado "gran desgarramiento".
Si esta teoría es cierta, esto haría que primero las galaxias, luego las estrellas y al final los propios átomos, se rompiesen por la acción de la energía oscura. Como resultado de esta fatalidad, nada podría sobrevivir.
En ausencia del gran desgarramiento, la aceleración cósmica irá retirando a las galaxias de nuestra vista a un ritmo regular. Después de 100 billones de años, la mayoría de las galaxias se retirarán a una velocidad superior a la de la velocidad de la luz, dejando tras ellas imágenes congeladas finales del borde de nuestro horizonte.
Las Vías Láctea y Andrómeda se mezclarán y nuestra visión del universo acabará en el borde de esta supergalaxia.
A escalas de tiempo aún más largas, las familiares estructuras gravitatorias que nos enseñan en el colegio terminarán por despegarse. Cuando pasen de 10^15 años, los planetas acabarán por separarse de sus estrellas muertas y navegarán a la deriva por el espacio interestelar.
En 10^19 años las estrellas se separarán de sus galaxias y flotarán por el espacio intergaláctico.
Finalmente según la mayoría de las teorías que unifican las partículas fundamentales en términos de una única súper-fuerza, pasados 10^35 años el protón dejará de ser estable y terminará por descomponerse.
Para que nos demos cuenta de lo vasta de esta última escala de tiempo, podemos decir que en esos términos el tiempo transcurrido desde el origen del universo hasta la actualidad representa sólo un milisegundo.
La descomposición de los protones será el heraldo que anunciará una larga fase final de desintegración del universo en el que todo se viene abajo. Tras la descomposición de los protones, el átomo estable pasará a mejor vida, lo cual supone un reto mayúsculo para las formas de vida (si es que aún siguen ahí).
Finalmente caerá el telón con la lenta evaporación de los agujeros negros mediante un proceso llamado radiación de Hawking. Los más grandes terminarán por evaporarse transcurrida una inconcebible escala de tiempo de 10^98 años.
Podemos imaginar los últimos habitantes de ese ancianísimo universo a punto de expirar, arremolinados alrededor del fulgor de los rayos gamma que se evaporan del último agujero negro, contando historias infinitas acerca de lo que un día fue un universo que bullía en luz y vida.
Fue bonito mientras duró.

EL DESCUBRIMIENTO DE UN "BICHO DE ARSÉNICO" EXPANDE LA DEFINICIÓN DE LA VIDA

2010-12-14T18:08:00.003-04:00

Diciembre 2, 2010: Con el apoyo de la NASA, un grupo de investigadores ha descubierto el primer microorganismo terrestre capaz de desarrollarse y reproducirse utilizando arsénico, un elemento químico muy tóxico. El microorganismo, que vive en el Lago Mono, California, sustituye al fósforo por arsénico para construir su ADN y otros componentes celulares.

"La definición de la vida acaba de expandirse", dijo Ed Weiler, administrador asociado de la NASA para el Directorio de Misiones Científicas, en las oficinas centrales de la agencia, ubicadas en Washington. "Conforme avanzamos en nuestros esfuerzos por encontrar signos de vida en el sistema solar, tenemos que ampliar nuestro pensamiento, hacerlo más diverso y considerar que puede existir vida de una manera diferente a la que conocemos".
El hallazgo de una composición bioquímica alternativa alterará los libros de texto de biología y expandirá el alcance de la búsqueda de vida fuera del planeta Tierra. La investigación será publicada en la edición de esta semana de la revista Science Express.
Carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre son las seis piezas básicas de todas las formas de vida conocidas en la Tierra. El fósforo es parte de la columna vertebral química del ADN y del ARN, las estructuras que transportan las instrucciones genéticas para la vida, y es considerado un elemento esencial para todas las células vivas.
El fósforo es un componente esencial de la molécula que transporta la energía en todas las células (el adenosín trifosfato) y también de los fosfolípidos que conforman todas las membranas celulares. El arsénico, aunque es químicamente similar al fósforo, es venenoso para la mayoría de los seres vivos en la Tierra. El arsénico destruye los senderos del metabolismo porque, químicamente, se comporta de manera similar al fosfato.
"Sabemos que algunos microbios pueden respirar arsénico, pero lo que encontramos es un microbio que hace algo completamente distinto: construye partes de sí mismo con el arsénico", dijo Felisa Wolfe-Simon, una becaria de Investigación en Astrobiología para la NASA, en el Centro de Estudios Geológicos de Estados Unidos (U.S. Geological Survey, en idioma inglés), en Menlo Park, California, y quien dirigió al equipo que llevó a cabo la investigación. "Si algo aquí en la Tierra puede hacer algo tan inesperado, ¿qué más puede hacer la vida que aún no hemos visto?"

El microbio recién descubierto, la cepa GFAJ-1, es miembro de un grupo común de bacterias, las Gammaproteobacterias. En el laboratorio, los investigadores lograron exitosamente que los microbios del lago crecieran con una dieta muy baja en fósforo y muy generosa en arsénico. Cuando los investigadores quitaron el fósforo y lo reemplazaron con arsénico, los microbios continuaron creciendo. Análisis posteriores indicaron que el arsénico estaba siendo usado para producir los componentes básicos de las nuevas células de GFAJ-1.
El punto crucial que los científicos investigaron consistió en saber, para el microbio que creció en el arsénico, cuándo fue el arsénico incorporado en la maquinaria bioquímica vital del organismo, como lo es el ADN, las proteínas y las membranas celulares. Una variedad de técnicas sofisticadas de laboratorio fueron usadas para determinar dónde fue incorporado el arsénico.
El equipo escogió explorar el Lago Mono debido a su química inusual, especialmente su alta salinidad, su alta alcalinidad y sus altos niveles de arsénico. Esta química es, en parte, una consecuencia del aislamiento del Lago Mono de sus fuentes de agua dulce durante un período de 50 años.

Los resultados de este estudio aportarán información valiosa a investigaciones en muchas áreas, incluyendo el estudio de la evolución de la Tierra, la química orgánica, los ciclos bioquímicos, la lucha contra las enfermedades y la investigación de la Tierra como sistema. Estos hallazgos también abren nuevas fronteras en el campo de la microbiología y de otras áreas del conocimiento.
"La idea de bioquímicas alternativas para la vida es común en la ciencia ficción", dijo Carl Pilcher, quien es el director del Instituto de Astrobiología de la NASA (NASA Astrobiology Institute, en idioma inglés), en el Centro de Investigaciones Ames (Ames Research Center, en idioma inglés), ubicado en Moffet Field, California. "Hasta ahora, una forma de vida que usa el arsénico como bloque fundamental era solamente teoría, pero ahora sabemos que un tipo de vida como ese existe en el Lago Mono".
El equipo de investigación incluye a científicos del Centro de Estudios Geológicos de Estados Unidos, de la Universidad Estatal de Arizona (Arizona State University, en idioma inglés), localizado en Tempe, Arizona, del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore (Lawrence Livermore National Laboratory, en idioma inglés), ubicado en Livermore, California, de la Universidad Duquesne (Duquesne University, en idioma inglés), en Pittsburgh, Pennsilvannia, y de la Fuente de Radiación Sincrotrónica de Stanford (Standford Synchroton Radiation LightSource, en idioma inglés), en Menlo Park, California.
El Programa de Astrobiología de la NASA (NASA Astrobiology Program, en idioma inglés), en Washington, contribuyó con fondos para las investigaciones a través de su Programa de Exobiología y Biología Evolutiva (Exobiology and Evolutionary Biology, en idioma inglés), así como del Instituto de Astrobiología (Institute for Astrobiology, en idioma inglés), de la NASA. El Programa de Astrobiología de la NASA apoya investigaciones sobre el origen, la evolución, la distribución y el futuro de la vida en la Tierra.
Créditos y Contactos
Autor: Dr. Tony Phillips
Funcionaria Responsable de NASA: Ruth Netting
Editor de Producción: Dr. Tony Phillips Traducción al Español: Carlos Román
Editora en Español: Angela Atadía de Borghetti
Formato: Carlos Román Zúñiga

Mecanismos de Acción de los Antimicrobianos

2010-10-25T11:55:00.002-04:00

Por Jorge Calvo a, Luis Martínez-Martínez a
Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España.
Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interés clínico. Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayoría de las bacterias, ausente en células eucariotas) puede verse afectada en la síntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organización estructural (β-lactámicos, glucopéptidos). Los principales derivados que afectan a la membrana citoplásmica son las polimixinas y la daptomicina. La síntesis proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de este proceso: activación (mupirocina), iniciación (oxazolidinonas, aminoglucósidos), fijación del complejo aminoácido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o elongación (anfenicoles, lincosamidas, macrólidos, cetólidos, estreptograminas o ácido fusídico). El metabolismo de los ácidos nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas (con frecuencia usados en combinación) son los representantes de los antimicrobianos que bloquean las vías metabólicas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinación con otros antimicrobianos potencian la acción de estos últimos; de este grupo de sustancias sólo se emplean en clínica algunos inhibidores de β-lactamasas.
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27:44-52.
Palabras clave: Antimicrobianos. Mecanismo de acción. Pared cellular. Membrana citoplásmica. Síntesis proteica. ADN. Vías metabólicas.
IntroducciónEl descubrimiento de la penicilina en 19291 y su posterior introducción en clínica supuso una verdadera revolución en el tratamiento de la patología infecciosa. Desde entonces, se han incorporado a la práctica clínica decenas de familias de antimicrobianos, con actividad frente a bacterias, hongos, parásitos y virus. En este artículo se abordarán los aspectos microbiológicos del mecanismo de acción de los compuestos con actividad antibacteriana.
Con excepción de la pared celular, la práctica totalidad del resto de las dianas de los antimicrobianos se encuentran también en células eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias y las células superiores hacen que la afinidad de los antimicrobianos de interés clínico por las dianas procarióticas sea mucho mayor que por las de sus homólogas eucariotas, disminuyendo así el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias entre las células bacterianas y las eucariotas incluyen en las primeras2: a) existencia de un único cromosoma en la bacteria, que no está rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los antibióticos que actúan sobre la síntesis de ADN); b) presencia de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que confiere forma y rigidez a la bacteria.
Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa membrana es una bicapa de lipídica que, a diferencia de las membranas eucariotas, contiene lipolisacárido, y desempeña un importante papel de barrera frente a determinados antimicrobianos3. En la misma existen un gran número de proteínas, que representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se encuentran las porinas, proteínas triméricas o monoméricas que forman conductos o poros hidrófilos que permiten el acceso al peptidoglucano. A través de estos poros difunden de forma pasiva pequeñas moléculas hidrofílicas (menores de 600 Da), pero se impide el paso de otras mayores, por ejemplo los glucopéptidos (peso molecular >1.000 Da). Por el contrario, los antibióticos más lipofilicos difunden a través de la bicapa lipídica, y algunos utilizan un mecanismo de transporte con gasto de energía. En las bacterias grampositivas, que carecen de membrana externa, se estima que el límite de exclusión es de 100 kDa, mucho mayor que el tamaño de la mayoría de los antimicrobianos.
Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos deben evitar su hidrólisis o su transformación en un producto inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de que algún sistema de expulsión lo lance de nuevo fuera de la bacteria.
Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso clínico ejercen su acción en algunas de las siguientes estructuras o funciones bacterianas: inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana, alterando la integridad de la membrana citoplásmica, impidiendo la síntesis proteica o bloqueando la síntesis o las funciones de ácidos nucleicos. Hay también otros antimicrobianos cuya función es proteger otros compuestos de las enzimas hidrolíticas bacterianas, como es el caso de los inhibidores de β-lactamasas4,5.
Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se han clasificado tradicionalmente en bactericidas (ejercen una acción letal para la bacteria) o bacteriostáticos (sólo inhiben transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los límites de ambos conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como ya se recoge en otro número de EIMC6. Cada grupo de antibióticos actúa preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo antibiótico puede comportarse como bactericida o bacteriostático, dependiendo de la concentración que alcance en la diana, o de su afinidad por la diana de un determinado microorganismo. En general, son bactericidas los antimicrobianos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared, alterando la membrana citoplásmica o interfiriendo con algunos aspectos del metabolismo del ADN, y bacteriostáticos los que inhiben la síntesis proteica, excepto los aminoglucósidos.
Atendiendo a su mecanismo de acción y estructura química, los principales grupos de antimicrobianos de interés clínico y sus principales representantes se recogen en la tabla 1.

Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana
La pared celular protege la integridad anatomofisiológica de la bacteria y soporta su gran presión osmótica interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionaría la destrucción del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared necesitan para ejercer su acción que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su acción bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser más activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son poco tóxicos por actuar selectivamente en una estructura que no está presente en las células humanas.
La síntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplásmica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a través de la membrana citoplásmica, y la organización final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte más externa de la pared.
Inhibidores de la fase citoplásmica
En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la cicloserina.
1. Fosfomicina. Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeño tamaño pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplásmica a través de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresión inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-fosfato8.
Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis).
2. Cicloserina. Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad sólo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea.
Inhibidores de la fase de transporte de precursores
En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador lipídico tomará a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará atravesar la membrana citoplásmica. Se trata de un fosfolípido de 55 átomos de carbono, el undecaprenilfosfato. También en la membrana citoplásmica, termina de formarse el precursor mediante la adición de una molécula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al átomo C1 del ácido murámico, formándose así un polímero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y NAM-pentapétido. Una vez que este precursor disacárido-pentapéptido es transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilación para convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano.
Bacitracina
Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilación, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales de disacárido-pentapéptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la pared en formación. Este antibiótico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile.
Mureidomicinas
Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que por su analogía estructural con el precursor disacárido pentapéptido, se unen competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando el transporte de los precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen derivados de uso clínico.
Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano
En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su superficie conocidos como proteínas fijadoras de penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su acción los glucopéptidos y los β-lactámicos.
Glucopéptidos
Los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) actúan en un paso previo al de los β-lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al transportador lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-alanina del disacárido-pentapéptido, evitando así la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la elongación del peptidoglucano9.
El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que sólo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., sólo tienen actividad bacteriostática frente a Enterococcus spp.
β-lactámicos
Representan el grupo más numeroso y de mayor uso en clínica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo lactámico en su estructura, con un oxígeno en posición β con respecto a un nitrógeno. En función de los radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los más importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10.
Los β-lactámicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la síntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los β-lactámicos bloquean estas enzimas porque el anillo β-lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP.
Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razón, las consecuencias de su bloqueo también son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actúan como transpeptidasas causantes de la elongación, y su bloqueo provoca la formación de esferoplastos que rápidamente se lisan. La PBP-2 determina la forma bacteriana, y su inhibición da lugar a formas ovoideas que se lisan fácilmente. La PBP-3 interviene en la división bacteriana, y su bloqueo provoca la aparición de formas filamentosas sin septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberación del quinto aminoácido del pentapéptido, necesaria para la polimerización del peptidoglucano.
Pese a tener el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en la actividad de los diferentes β-lactámicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusión de los antibióticos al espacio periplásmico, resistencia a las β-lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsión activa y afinidad variable por las distintas PBP. Así, un β-lactámico que difunda rápidamente, tenga una gran estabilidad frente a las β-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsión y tenga una alta afinidad por las PBP más críticas, será un antibiótico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generación y los carbapénemes.
La acción bactericida de los β-lactámicos no está relacionada directamente con la inhibición de la síntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriostático), sino con la activación de un sistema de enzimas líticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación del peptidoglucano12. El peptidoglucano está en continua renovación, resultante del equilibrio entre los procesos de síntesis (PBP) e hidrólisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la acción de los β-lactámicos (inhibición de las PBP y activación de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana.
Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clínica, se define el fenómeno de tolerancia como la necesidad de una concentración al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13.
El espectro de los β-lactámicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.
Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia
Los más importantes son los inhibidores de β-lactamasas de serina, que incluyen ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam14. Carecen (habitualmente) de acción antibacteriana intrínseca de verdadera importancia clínica, pero se unen irreversiblemente a algunas β-lactamasas, protegiendo de su acción a los antibióticos β-lactámicos. El sulbactam, además, es activo frente a A. baumannii.
Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsión activa o las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en terapéutica.
Antibióticos activos en la membrana citoplásmica
La membrana citoplásmica es vital para todas las células, ya que interviene activamente en los procesos de difusión y transporte activo, y de esta forma controla la composición del medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal.
Los antimicrobianos que actúan en esta estructura se comportan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden tener alta toxicidad sobre las células humanas, al compartir algunos componentes de la membrana citoplásmica.
A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipopétidos, los antibióticos poliénicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de escaso interés clínico (ionóforos y formadores de poros).
Polimixinas
Son antibióticos polipeptídicos, cíclicos y policatiónicos, con una cadena de ácido graso unido al péptido y se comportan como detergentes catiónicos. Tiene una parte hidrofílica (el péptido) con alta carga positiva que por atracción electrostática se une a la superficie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el extremo lipofílico (la cadena lateral de ácido graso) por interacciones hidrofóbicas se une a los fosfolípidos de la membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la pérdida de metabolitos esenciales15. La mayor presencia de fosfolípidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que éstas sean más sensibles que las grampositivas a la acción de estos agentes.
Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia.
Daptomicina
La daptomicina es un lipopéptido cíclico de reciente introducción en clínica que posee una gran actividad frente a bacterias grampositivas. Actúa en la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas, sin entrar en la célula, y se produce una rápida despolarización de la membrana con alteración del potencial eléctrico y salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la síntesis proteica y de ácidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana16. La daptomicina es una gran molécula cíclica peptídica (parte hidrofílica), al que se une una cadena lateral de ácido graso (parte lipofílica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es óptima a las concentraciones normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio favorece la unión de la parte lipofílica de la molécula de daptomicina a la membrana citoplásmica, donde la estructura de la daptomicina presentará cambios conformacionales que provocará su inserción en la membrana citoplásmica. La unión de varias moléculas en la membrana forma canales por los que saldrán los iones potasio. El resultado es una potente actividad bactericida, con efecto postantibiótico.
Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos.
Ionóforos y formadores de poros
Los ionóforos son antibióticos polipeptídicos cíclicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofóbica en el exterior e hidrofílica o polar en el interior. Los ionóforos incorporan cationes monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa lipídica. La penetración elevada de potasio altera el potencial eléctrico y el gradiente químico existente en la membrana, alterando su función.
Los antibióticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los ionóforos, son cadenas lineales de aminoácidos (polipéptidos acíclicos) con un mecanismo de acción distinto. Varias moléculas de gramicidina se acomodan una sobre otra, enroscándose y formando un túnel que atraviesa la membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo de moléculas según su tamaño y características. La gramicidina se encuentra en formulaciones tópicas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemolítico potente, y su alta toxicidad lo descarta para uso sistémico. Además se inactiva en suero y líquidos orgánicos.
Antibióticos inhibidores de la síntesis proteica
La síntesis proteica es uno de los procesos más frecuentemente afectados por la acción de los antimicrobianos, y su inhibición selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos están formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen ARN ribosómico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S) y diversas proteínas llamadas S (small o pequeña, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad 50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unión para los antimicrobianos (p. ej., determinados nucleótidos para las oxazolidinonas, algunas proteínas S para las tetraciclinas o proteínas L para el cloranfenicol).
La mayoría de los antibióticos de este grupo tienen actividad bacteriostática, aunque los aminoglucósidos se comportan como bactericidas. La acción bactericida o bacteriostática también va a depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado.
La síntesis proteica se desarrolla en diferentes fases17, en las cuales actúan diferentes antimicrobianos, como se explica a continuación.
Inhibidores de la fase de activación
Los aminoácidos son transportados a la cadena peptídica en formación en el ribosoma, por moléculas de ARN de transferencia (ARNt) que se unirán al ARNm codificante de la proteína en formación. Para ello, cada aminoácido se une con su ARNt específico mediante una enzima también específica de aminoácido (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina, es decir, la síntesis proteica se inicia con la formación del complejo formilmetionil-ARNt que reconocerá el codón de iniciación AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina).
Mupirocina
Antibiótico bacteriostático obtenido de especies de Pseudomonas spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminoácido isoleucina al péptido en formación y la síntesis de proteínas se interrumpe18.
Su acción es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicación tópica, puede tener también alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. aureus.
Inhibidores del inicio de la síntesis proteica
El ARNm dispone de un codón específico para la fijación del ARNt que porta el aminoácido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de iniciación de la síntesis de proteínas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se fijan los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el péptido en formación y donde se ubicará el formilmetionil-ARNt que inicia la cadena peptídica. En esta fase de inicio de la síntesis actúan las oxazolidinonas y los aminoglucósidos.
Oxazolidinonas
Representan una de las últimas familias de antimicrobianos incorporadas a la práctica clínica. Son compuestos obtenidos por síntesis, y su representante en uso es el linezolid19. Las oxazolidinonas inhiben la síntesis proteica e impiden la formación del complejo de iniciación 70S, formado por formilmetionil-ARNt, ARNm, diversas proteínas y las subunidades ribosómicos 30S y 50S. El linezolid se fija a la subunidad ribosómica 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23S (dominio V), distorsiona así el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formación del complejo de iniciación. Esta familia de antibióticos tiene un mecanismo de acción singular, y al actuar en una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros antibióticos que también inhiben la síntesis proteica.
El linezolid es bacteriostático frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la práctica totalidad de las bacterias gramnegativas.
Aminoglucósidos
Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisintéticos derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azúcares.
Aunque la diana primaria de actuación de los aminoglucósidos está en los ribosomas y sus procesos de síntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los fenómenos que se producen en la membrana. Los aminoglucósidos son moléculas muy cargadas positivamente, lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y de los ácidos teióicos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las moléculas de lipopolisacáridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucósidos. Una vez pasada fácilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplásmica. La difusión a través de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior rápida; ambas dependientes de la energía generada por el transporte de electrones que implica la participación de sistemas enzimáticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente eléctrico a ambos lados de la membrana20. Este hecho explica la ineficacia de estos compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH ácido, ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusión del aminoglucósidos al interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los aminoglucósidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura del ARNm, que darán como resultado proteínas anómalas que se unirán a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusión de más moléculas de aminoglucósido (fase rápida). En consecuencia, una gran cantidad de aminoglucósidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversiblemente la síntesis de proteínas.
En el ribosoma, los aminoglucósidos tienen su acción principalmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes proteínas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del complejo de iniciación, impiden el inicio de la síntesis y provocan también una lectura errónea del ARNm.
Los aminoglucósidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentración y poseen un importante efecto postantibiótico21, es decir que una breve exposición de la bacteria a estos compuestos induce una supresión de su crecimiento, aun cuando el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio número de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos gramnegativos aerobios.
Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribososma
Una vez iniciada la síntesis proteica, el proceso continúa con la incorporación de nuevos aminoácidos al locus A, donde reconocerán los codones internos del ARNm a través de los nucleótidos complementarios del ARNt que porta el aminoácido. Esta fase se ve bloqueada por antibióticos bacteriostáticos como las tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas.
Tetraciclinas
Son moléculas naturales o semisintéticas con un núcleo hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se pueden unir distintos radicales que darán lugar a las diferentes tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energía y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (proteínas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la continuación de la síntesis proteica22. Estos compuestos pueden también unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las células humanas y efectuar la misma acción; sin embargo, carecen de los medios de transporte específicos de la membrana bacteriana.
El compuesto más usado es la doxiciclina, y en España también están disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibióticos de amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son también activas frente a micobacterias atípicas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos.
Glicilciclinas
Son compuestos sintéticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales está comercializada la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de acción aunque se unen al ribosoma con una afinidad 5 veces superior que la minociclina23. Además, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplásmica y alteran su permeabilidad.
La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es más potente e incluso activa contra bacterias con modificaciones ribosómicas resistentes a las mismas, incluyendo enterococos resistentes a glucopéptidos, S. aureus resistente a meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros compuestos.
Inhibidores de la elongación
Una vez que el ARNt que porta un aminoácido se ha fijado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, cataliza la unión entre el aminoácido incorporado y el último aminoácido del péptido en formación (locus P), proceso denominado transpeptidación, que puede estar bloqueado por el cloranfenicol y las lincosamidas.
Una vez formado el enlace peptídico, el ARNt fijado al locus P se libera y se separa de su aminoácido correspondiente, quedando libre el locus P. Seguidamente se produce la translocación del peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplazándose la subunidad 30S un codón a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su correspondiente aminoácido. Este proceso, que conlleva gasto de energía, requiere la participación clave del factor de elongación G, que puede estar bloqueado por el ácido fusídico. El péptido en formación va pasando a través de un canal peptídico en la subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y este proceso puede estar bloqueado por los antibióticos del grupo MLSB (macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los cetólidos. La mayoría de los aminoglucósidos también ejercen su acción interfiriendo con la fase de elongación peptídica.
Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidación y la translocación actúan sobre la subunidad ribosómica 50S.
Anfenicoles
El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibióticos bacteriostáticos que bloquean la síntesis proteica bacteriana uniéndose reversiblemente a la proteína L16 localizada en la subunidad 50S. Esta proteína es la que media la fijación del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita la formación de los enlaces peptídicos.
Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas.
Lincosamidas
La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisintético de la lincomicina, que es un aminoácido unido a un aminoazúcar. Generalmente bacteriostáticos, pueden ser bactericidas dependiendo de su concentración y del microorganismo considerado.
Actúa inhibiendo la síntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar próximo al del cloranfenicol o los macrólidos, impidiendo la acción de la peptidiltransferasa24.
Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. También es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macrólidos y las estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana.
Macrólidos y cetólidos
Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo lactónico macrocíclico al que unen uno o varios azúcares. La eritromicina fue el primer macrólido utilizado en clínica, a partir del cual se introdujeron modificaciones en su estructura química que dieron lugar a derivados semisintéticos con mejores propiedades farmacocinéticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejorías en su actividad antimicrobiana. Dependiendo del número de elementos contenidos en el anillo, se clasifican en: macrólidos de 14 átomos de carbono como eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macrólidos de 15 átomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora un átomo de nitrógenos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a una estructura nueva conocida como azálido; macrólidos de 16 átomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. Los cetólidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de antibióticos derivados de la eritomicina, en los que el azúcar unido al carbono 3 se sustituye con un grupo cetónico.
Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, interfiriendo así el proceso de elongación de la síntesis proteica. Además los cetólidos interacciona también con el dominio II del ARNr 23S por lo que la afinidad de los cetólidos por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macrólidos. Estos lugares de unión se sitúan en el orificio de entrada al túnel ribosómico por donde sale la proteína en formación, de manera que al unirse los macrólidos o los cetólidos, se bloquea este canal, impidiendo estéricamente el crecimiento del péptido25. También se ha descrito en los cetólidos, una inhibición de la formación de los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con las riboproteínas, con lo que se impide el inicio de la síntesis26.
Son generalmente considerados como bacteriostáticos, aunque a altas concentraciones y con un bajo inóculo pueden mostrar acción bactericida especialmente en Streptococcus spp.
Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, aunque parecen ser útiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladores o por inhibición de la síntesis de alginato, componente de los biofilms.
Estreptograminas
También llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipéptido cíclico (estreptogramina grupo B)27. Ambos compuestos actúan sinérgicamente de forma bactericida, bloqueando la acción de la peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal representante es la asociación quinupristina-dalfopristina en proporción 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y también frente a algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S (subunidad 50S), y modifican la estructura terciaria de ciertas proteínas ribosómicas, de manera que aumenta la afinidad por las estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica su acción bactericida cuando actúan juntos, ya que por separado son sólo bacteriostáticos.
Ácido fusídico
Es un antibiótico de estructura esteroide que se une al complejo causante de la translocación formado por el factor de elongación G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo estabiliza e impide la liberación del factor de elongación G para una nueva translocación.
Puede comportarse como bacteriostático o bactericida según la concentración y el microorganismo. Es de espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque también puede ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.
Antibióticos que actúan en el metabolismo o la estructura de los ácidos nucleicos
El genoma bacteriano contiene información para la síntesis de proteínas que se transmite a través del ARN mensajero producido a partir del molde de ADN (transcripción), y para la síntesis de ARN ribosómico que formará parte de los ribosomas bacterianos. La información del ADN debe duplicarse (replicación) cuando la bacteria se divide, para transmitir esta información a la descendencia. La replicación y la transcripción del ADN se realizan en varias fases con la participación de diferentes enzimas y sustratos, además del ADN molde, que constituyen dianas para la acción de diversos antibióticos.
Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actúan en enzimas que participan en los procesos de transcripción y replicación, y los nitroimidazoles y nitrofuranos que actúan directamente sobre el ADN, dañándolo. Por lo general, los antibióticos de este grupo no son particularmente selectivos en su acción y comportan cierta toxicidad para las células eucarióticas. La mayoría de los antibióticos que actúan sobre el ADN son bactericidas rápidos y normalmente independientes del inóculo y de la fase de crecimiento bacteriano.
Rifamicinas
Inhiben la síntesis de ARN ribosómico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el inicio del proceso de transcripción, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripción ya se ha iniciado.
La rifampicina, derivado semisintético de la rifamicina B, es el antibiótico representativo de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp.
Quinolonas
El cromosoma bacteriano está constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000 veces más largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre sí mismo en una forma superenrollada. Esta configuración no es accesible para que pueda realizarse la replicación y transcripción del ADN bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenrollamiento del ADN, así como del corte, unión y separación de las hebras de ADN, necesarias para los procesos de síntesis de ADN y de partición del cromosoma a las células hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su acción bloqueando las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas tetraméricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los genes gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeño corte en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripción o replicación continúen.
Su acción en las topoisomerasas no explica por sí sola su potente acción bactericida, sino que se debe a fenómenos secundarios mal conocidos30, entre los que la activación del sistema de reparación de mutaciones SOS parece desempeñar un papel importante.
Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los β-lactámicos, los antibióticos de mayor uso. De forma semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han clasificado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad y propiedades farmacocinéticas. Las quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico) tienen un espectro limitado a bacilos gramnegativos y sólo se utilizan para infecciones de tracto urinario. La introducción de un átomo de flúor ha permitido la síntesis de nuevas generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocinética. Las de segunda generación (norfloxacino) son mucho más activas frente a gramnegativos, tienen alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a anaerobios. Las de tercera generación (ciprofloxacino, levofloxacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos fastidiosos y por sus propiedades farmacocinéticas permiten su empleo sistémico. Finalmente, las de cuarta generación (moxifloxacino, gemifloxacino) son muy activas frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia.
Nitroimidazoles
Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los más conocidos. Estos antibióticos penetran fácilmente en el citoplasma por difusión pasiva y allí el grupo NO2 del anillo imidazólico, que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del metabolismo anaerobio, liberándose radicales nitritos que dañan el ADN por oxidación. Tienen actividad frente a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaerofílicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli).
Nitrofuranos
La nitrofurantoína es el antibiótico representativo de este grupo y se usa como antiséptico urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma bacteriano para generar derivados tóxicos que dañan el ADN por un mecanismo no bien conocido. También parecen interferir con la síntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codón-anticodón.
Bloqueo de la síntesis de factores metabólicos
Para obtener determinados elementos esenciales como los aminoácidos o las bases púricas y pirimidínicas de los nucleótidos, se requiere la síntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las células eucariotas. La síntesis de ácido tetrahidrofólico se obtiene a partir de una molécula de pteridina y de ácido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el ácido dihidropteroico. Posteriormente, por adición de ácido glutámico se forma el ácido dihidrofólico (ácido fólico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico).
Sulfamidas, diaminopirimidinas
Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que obtienen ácido fólico de la dieta. De este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.
Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversión de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico. El trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hemáticas preexistentes.
El cotrimoxazol31 es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol en proporción 1:5, y por tanto, actúa en dos etapas de la síntesis de ácido folínico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes.
Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.
Autor para correspondencia.
Luis Martínez-Martínez
Dirección: lmartinez@humv.es

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Perianal Swabs Detect 80% of Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections

2010-09-23T12:33:00.000-04:00

Alice Goodman

September 13, 2010 (Boston, Massachusetts) — Perianal swabs failed to detect 1 in 5 cases of multidrug-resistant Gram-negative (MDRGN) bacteria in hospitalized patients with a newly identified MDRGN culture.
Researchers were not able to identify patient factors or types of care that could predict failure of the swab to identify MDRGN bacteria in this study, which was conducted in hospitalized patients known to be infected with MDRGN bacteria. The results were presented here at the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. A reliable method of detecting MDRGN bacteria in infected but asymptomatic patients has the potential to prevent the spread of MDRGN infection, the authors pointed out.
"We used these swabs in patients who were positive for MDRGN bacteria and we anticipated that we would detect MDRGN bacteria in 100%. Our study suggests that the ability to detect MDRGN bacteria among the generalized hospitalized population may be limited," said lead author Graham M. Snyder, MD, a fellow at Beth Israel Deaconess Hospital in Boston, Massachusetts. Erika D'Agata, MD, and Lara Venkataraman, PhD, also from Beth Israel Deaconess Hospital, were coauthors.
"Future research should be aimed at more accurate methods of surveillance than the swab used in our study and investigate whether there are groups of patients for whom the swab may be more accurate," Dr. Snyder added.
This study used standard agar plates infiltrated with ciprofloxacin or ceftazidime to screen for MDRGN bacteria. Other methods include PCR-based tests for carbapenemase-producing organisms and CHROMagar, he said. Perianal swabs were used because they are easy to perform and more comfortable than full rectal swabs, Dr. Snyder said. In addition to the rectum, potential sites for swabs include the groin, stool, wound, and perineum.
Thirty-five patients agreed to participate in the study, 3 of whom harbored 2 different species of MDRNG bacteria, for a total of 38 distinct MDRNG-patient pairs. The surveillance swab correctly identified 30 of the 38 (78.9%) MDRGN bacteria from clinical isolates. The perianal skin swab identified 1 or both MDRNG clinical isolates in 29 (82.9%) of the 35 patients.
Dr. Snyder gave some potential explanations for the findings. "Failure to detect 20% of MDRNG bacteria could be related to a time lag between identification of the organism initially and using a perianal swab. Or perhaps other sites were colonized and we didn't use a swab on those sites. It is also possible that our methods [microbiological plates] may not have been sensitive enough," he suggested.
"In the big picture, we need to carefully consider the methods we use for active surveillance. We need to think about the site of the swab and the methods we use," Dr. Snyder told Medscape Medical News.
More Optimistic View of Study
"I was impressed by the sensitivity of Dr. Snyder's method, which was around 80% in this study. The study consisted of patients already on antibiotics, which would theoretically have decreased the sensitivity of surveillance swabs to detect the organisms," said Mary-Claire Roghmann, MD, from the University of Maryland in Baltimore.
Dr. Roghmann told Medscape Medical News that she thought that the method of perianal swab testing could have higher sensitivity if performed prior to treatment with antibiotics, as occurred in this study.
"Based on this study, I actually think that the use of perianal swabs is promising," she stated.
Dr. Snyder and Dr. Roghmann have disclosed no relevant financial relationships.
50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC): Abstract K-317. Presented September 12, 2010.

NDM-1 Gene Spreading to Multiple Bacteria Species, Making Them Antibiotic-Resistant

2010-09-23T12:32:00.000-04:00

Alice Goodman

September 22, 2010 (Boston, Massachusetts) — The gene that encodes for New Delhi metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1), which confers resistance to most currently available antibiotics, appears to be spreading from the Indian subcontinent (India, Pakistan, and Bangladesh), researchers reported here at a media press conference during the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC).
NDM-1 has recently been documented in strains of bacteria in Australia, France, Japan, Kenya, North America, Singapore, Taiwan, and the United Kingdom. The emergence of this gene poses the threat of a pandemic with few treatment choices, said researchers.
In 2 separate reports at ICAAC, investigators described cases of NDM-1 in Escherichia coli in Canada and in Klebsiella sp. in Australia, prompting the news conference. Both case reports involved patients who had recently traveled to India. No one really knows the true prevalence of NDM-1-infiltrated bacteria, the researchers said, but they believe that the spread from India to other parts of the world is at least partly due to a confluence of a large Indian diaspora returning to their homeland for visits and to the phenomenon of medical tourism to India.
"The reservoir is in India, Pakistan, and Bangladesh, and is due to factors that are not controllable — overuse of antibiotics, poor hygiene, and diarrhea in an overcrowded overpopulated country. A plague could spread around the world, first through the Indian diaspora, which constitutes 20 million people all over the world," warned Patrice Nordmann, MD, from the Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France. "We feel it's only a question of time." Dr. Nordmann was a panelist at the press conference.
It is not known how widespread NDM-1 is in India, "which is one of our greatest concerns," added Timothy Walsh, MD, from Cardiff University in the United Kingdom.
"Our data are not accurate, but there are billions of people in India without clean water and sanitation. Massive antibiotic usage and antibiotics in the sewage create a nightmare that is a perfect recipe. Selective pressure fuels antibiotic resistance, and bugs are put on hyperdrive to accept DNA with NDM-1 encoded in plasmids," Dr. Walsh said.
Since the abstracts describing the 2 case reports of NMD-1-associated resistance were submitted to the ICAAC, other cases have emerged in Australia and Canada. Culture of the infection in Canada revealed the same strains of NMD-1 E coli identified in the United Kingdom and India. In the Australian case, NDM-1 was present in Klebsiella pneumoniae isolated from a foot wound.
"Both patients in Canada were treated successfully, but according to lab tests, only 3 antibioticswere found to have any effect — tigecycline, colistin, and phosphomycin," said senior author of that abstract, Johann Pitout, MD, from the University of Calgary in Alberta.
Perhaps more important is the fact that general practitioners are not used to seeing multidrug resistance associated with NDM-1, and if this type of infection does become common, infected patients may not get appropriate treatment, Dr. Pitout stated. "General practitioners are not qualified to treat these infections," he asserted.

Antibiotic Prescribing Habits Have Shifted According to Pathogen Prevalence Patterns

2010-09-23T12:28:00.000-04:00

Alice Goodman

September 22, 2010 (Boston, Massachusetts) — The choice of which antibiotic to prescribe as initial empiric therapy for hospitalized patients with complicated skin and skin-structure infections has changed substantially over the past decade, suggesting that physicians are responding to an increase in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, and Gram-negative infections in general. Multidrug use is also much more common than it was 10 years ago, according to a retrospective study reported here at the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
The use of vancomycin — the most widely used drug for MRSA — increased dramatically, whereas the use of cefazolin and ampicillin/sulbactam — 2 drugs used to treat methicillin-susceptible S aureus — declined over the same period. Concomitantly, a marked increase was seen in prescribing pipericillin/tazobactam, a broad-spectrum antibiotic covering Gram-negative infections.
"These changes in initial antibiotic therapy in hospitalized patients undoubtedly reflect increasing concern about pathogen resistance and changes in treatment guidelines. Our objective was to see whether physicians are responding to the changing environment in infectious disease, and our study suggests that they are," said senior author David Weber, MD, professor of medicine, pediatrics, and epidemiology at the University of North Carolina in Chapel Hill.
The study used the Cerner Health Facts electronic database to identify 22,832 adult patients hospitalized for complicated skin and skin-structure infections in the United States between 2000 and 2009; 75% were hospitalized for acute infections, 18.3% for infections at the surgical site, and 6.6% for chronic infections.
A marked decrease over time was observed in the use of cefazolin (from 22.1% to 6.9%) and ampicillin/sulbactam (from 19.9% to 6.0%), whereas the use of vancomycin increased 4-fold (from 5.6% to 22.6%), and the use of piperacillin/tazobactam plus vancomycin increased more than 10-fold (from 0.9% to 12.9%. Piperacillin/tazobactam monotherapy increased more than 2-fold (from 2.8% to 6.5%).
Dr. Weber pointed out that the use of vancomycin as either a single agent or as part of a multidrug regimen increased from 16.5% in 2000 to 55.4% in 2009. During that time period, the use of piperacillin/tazobactam either as a single agent or as part of a multidrug regimen increased from 6.8% to 20.9%.
Over the same time period, the use of initial regimens providing coverage for P aeruginosa increased from 16.4% to 28.1%, and antibiotic regimens providing broad-spectrum coverage for Gram-negative infections increased from 22.1% to 36.1%.
Dr. Weber cited several limitations of this study: its retrospective design, the fact that its database might not be generalizable to all American hospitals, and the fact that it provided no information on why initial antibiotics were selected.
Commenting on this study, Vance Fowler, MD, associate professor at Duke University in Durham, North Carolina, said: "Multidrug-resistant pathogens are on the rise in critically ill patients who present to the hospital with life-threatening complications of skin and skin-structure infections. We want to make sure we are choosing antibiotics wisely."
"Physicians have to make an educated guess during the first 24 hours of hospitalization, and they get points for being right. You know antimicrobial resistance is climbing in the hospital setting, and your job is to ensure that the patient in the bed right now has the best chance to get the best therapy out of the gate," he continued.
"This study implies physicians are doing their job," Dr. Fowler stated.
Dr. Weber reports receiving financial support from Policy Analysis Inc and the Forest Research Institute of New York City. Dr. Fowler reports financial ties with Astellas, Cubist, Merck, Theravance, Pfizer, Novartis, Inhibitex, Arpida, Targanta, Wyeth, Ortho-McNeil, Vertex Pharmaceuticals, Leo Pharmaceuticals, NovaDigm, The Medicines Company, Baxter Pharmaceuticals, Biosynexus, and Johnson & Johnson.
50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC): Abstract L1-1761. Presented September 14, 2010.

BIOSÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO

2010-08-12T11:01:00.003-04:00

www.ugr.es/~eianez/Microbiologia/05paredbios.htm
1 INTRODUCCIÓN
En el capítulo anterior estudiamos la composición química, estructura y funciones de los principales tipos de paredes celulares procarióticas. En este capítulo trataremos un aspecto dinámico del tema de las paredes: cómo se sintetiza el peptidoglucano de las eubacterias, y cómo se produce el proceso general de crecimiento de la pared, incluyendo el evento particular de formación del septo transversal que marca el “nacimiento” de dos células hijas. Nos concentraremos en la biosíntesis del peptidoglucano, debido a su interés intrínseco y aplicado (sobre este proceso actúan diversos antibióticos, algunos de gran importancia clínica).
Desde el punto de vista topológico, todas las capas de las envueltas bacterianas (membranas, pared celular) son superficies cerradas sobre sí mismas, físicamente continuas para mantener la integridad y viabilidad de la célula.
Pero por otro lado, deben de ser susceptibles de expandirse durante el crecimiento por incorporación de nuevos materiales. Además, todos los constituyentes deben crecer coordinadamente e incorporarse en los lugares precisos. Por ejemplo, en el caso de las bacterias Gram-negativas, distintos componentes deben de ir a parar a diferentes localizaciones: periplasma, PG, membrana externa, e incluso medio exterior.
Durante cada ciclo celular, hay una fase en la que los materiales de las envueltas (y concretamente, de la pared celular que nos ocupa ahora) deben de facilitar la división de la célula en una descendencia de dos células hijas.
Finalmente, queda el problema de la energía. Los procesos biosintéticos requieren aporte de energía química, pero el ATP y compuestos similares no pueden salir del protoplasto.
Precisamente en este capítulo vamos a ver algunas de las estrategias bioquímicas y moleculares que las bacterias han evolucionado para solventar estos puntos para el caso del peptidoglucano. Veremos que la estrategia implica varias fases:
*Síntesis de precursores en el citoplasma
*Ensamblaje parcial en membrana
*Transporte a la cara externa externa de la membrana
*Ensamblaje final en el exterior, mediante reacciones que no precisan energía
2 BIOSÍNTESIS DEL PEPTIDOGLUCANO DE MUREÍNA
Consta de 4 etapas:
1.Síntesis de precursores solubles en el citoplasma.
2.Estos precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la membrana citoplásmica (un poliisoprenol fosfatado llamado undecaprenil-fosfato), donde se forman las unidades disacarídicas con el pentapéptido.
3.Las unidades disacarídicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero aún unidas al undecaprenil-fosfato de la membrana.
4.Unión del polímero lineal así formado al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por entrecruzamiento de (al menos) parte de sus péptidos respectivos.
A estas etapas hay que añadir una fase adicional de regeneración del transportador lipídico, una vez que ha cumplido su misión, para que pueda ser operativo en un nuevo ciclo de síntesis.
Veamos, pues, en más detalle, cómo ocurre este interesante proceso:
Fase 1:. Los monosacáridos que luego van a constituir la unidad disacarídica repetitiva del esqueleto del peptidoglucano (NAM y NAG) se activan al unirse a uridín difosfato (UDP). (En general, los monosacáridos que han de incorporarse a polímeros de pared celular bacteriana se activan mediante su unión con nucleósidos-fosfato.)
Por lo tanto, en esta fase se sintetizan por separado:
NAG-UDP
NAM-UDP
Luego se va produciendo la adición secuencial y ordenada de los distintos aminoácidos al NAM (en reacciones que requieren energía e iones Mn++):
1. L-ala
2. D-glu
3. m-DAP (u otro diaminoácido; p. ej. L-lys en Staphylococcus aureus)
4. D-ala-D-ala
Observar que no se produce un tetrapéptido, sino un pentapétido. El último paso de adición de aminoácidos es la unión del dipéptido D-alanil-D-alanina, que se ha sintetizado en dos fases:
una racemasa convierte la L-ala a D-ala;
creación de enlace peptídico entre dos D-ala.
Fase 2: El UDP-NAM-pentapéptido se transfiere ahora a un transportador de membrana, llamado undecaprenil-fosfato (que abreviaremos como Lip-P), en una reacción catalizada por una translocasa específica.
El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 átomos de C (C55, derivado de la repetición 11 veces de la unidad isoprenoide, con un fosfato terminal). Se le conoce también con el nombre de bactoprenol, pero hoy se sabe que no es exclusivo de bacterias. El bactoprenol permite el transporte y ensamblaje de sustancias que, como los azúcares, son hidrofílicas, y no podrían pasar por sí mismas la barrera hidrofóbica de la membrana.
Una vez que el NAM-pentapétido está unido al undecaprenil (por medio de pirofosfato), una transferasa transfiere a éste la NAG desde el UDP-NAG. Se genera pues el enlace ß(1à4) entre NAG y NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-NAM(pentapéptido)-NAG.
En esta situación es cuando se producen la modificaciones que ya estudiamos en la estructura básica del PG. Por ejemplo: en Staphylococcus aureus el grupo -COOH del D-glutámico en posición (2) es amidado (pasa a --CO-NH2. Por otro lado, se introducen los puentes peptídicos, que en el caso de esta bacteria consisten en una pentaglicina, que se une al grupo amino terminal de la L-Lys en posición (3).
Tanto la traslocasa como la transferasa está localizadas en el lado citoplásmico de la membrana, de modo que el precursor Lip-P-P-NAM(pentapéptido)-NAG, en este momento está “colgando” hacia el citoplasma, anclado a la lámina interna de la membrana a través de bactoprenol.
Fase 3: Polimerización de varias unidades disacarídicas: Ahora el bactoprenol “se da la vuelta” en la membrana (una especie de flip-flop desde la capa interna hasta la externa), de modo que logra que el precursor resultante de la fase 2 quede expuesto hacia el medio acuoso exterior a la membrana. Entonces tiene lugar la polimerización de varias unidades disacarídicas: ello se logra en una reacción de transglucosidación. Consiste en la unión de cada unidad disacarídica (con su pentapéptido) unida a su respectivo Lip-P-P, con el extremo libre (reductor) de una cadena preexistente que a su vez está unida a otra molécula de Lip-P-P.
En el proceso se libera uno de los Lip-P-P (o sea, el undecaprenil, pero en forma pirofosforilada). Sobre este Lip-P-P actúa una fosfatasa específica, que elimina el fosfato terminal, regenerándose el undecaprenil-fosfato, que queda dispuesto para otro ciclo como el descrito.
Fase 4: El polímero surgido de la fase anterior es una cadena lineal de PG sin entrecruzar, y unido aún al transportador lipídico de membrana. Ahora este polímero naciente (con sus pentapéptidos) reacciona, por transpeptidación, con un PG aceptor preexistente. En esta reacción se ven implicados el grupo C=O de la D-ala (4) del PG naciente y el grupo -NH2 libre del diaminoácido (3) del PG aceptor (o del último aminoácido del puente peptídico).
Esto es lo mismo que decir que el enlace peptídico entre D-ala (4) y D-ala (5) del PG naciente se ve sustituido por otro enlace peptídico, entre dicha D-ala (4) y el diaminoácido del PG naciente.

La energía para esta reacción la suministra la hidrólisis concomitante del enlace peptídico entre las dos D-ala terminales. Es decir, en cada reacción de transpeptidación se libera una D-ala, correspondiente a la que ocupaba la posición (5).
Ya dijimos en el capítulo anterior que no todos los tetrapéptidos participan en entrecruzamientos. Las D-ala terminales (en 5) de los péptidos no implicados en tales entrecruzamientos son eliminadas por una enzima llamada D-D-carboxipeptidasa. Esta enzima explica no sólo que en el PG maduro existan tetrapéptidos (y no los pentapéptidos originales), sino también la existencia de tripéptidos.
Muchas bacterias controlan el grado de entrecruzamiento de su PG maduro. Incluso algunas pueden eliminar totalmente muchos de los péptidos originalmente unidos al NAM, mediante enzimas conocidas genéricamente con el nombre de autolisinas. Así por ejemplo, Micrococcus luteus -un coco Gram-positivo- merced a su actividad NAM-L-ala-amidasa, presenta un PG que no está entrecruzado en un 50-70%.
Antibióticos que actúan a nivel de la biosíntesis de peptidoglucano:
Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula.
1.Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). Parece ser que la base molecular estriba en la semejanza estructural entre el este antibiótico y el PEP (es decir, la fosfomicina es análogo estructural del PEP, lo que lleva a la inactivación de la enzima correspondiente a esta reacción).
2.Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala.
3.Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª).
4.Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas.
5.Bacitracina: se une al undecaprenol-pirofosfato, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana.
6.Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación. (Estudiaremos su mecanismo de acción en más detalle en el capítulo 20 sobre Quimioterápicos y Antibióticos).
3 CRECIMIENTO DE LA PARED CELULAR
Como ya dijimos al comienzo de este tema, aunque la pared celular es una estructura cerrada y sin solución de continuidad, debe permitir su expansión (crecimiento), y esto supone que se han de romper ciertos enlaces si se quiere que el nuevo material se ensamble con el preexistente mediante nuevas uniones, es decir, debe existir una acción concertada de mureín-hidrolasas y de mureín-sintasas. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el crecimiento de la pared celular se producen dos tipos de procesos: la expansión (aumento de tamaño) de esa pared, y la formación del tabique transversal en el centro de la célula.
El crecimiento y septación del peptidoglucano están basados en la actividad controlada y localizada en puntos determinados, de una gama de autolisinas, especialmente las dotadas de actividad transglucosidasa y/o transpeptidasa. Debido a que estas enzimas son los sitios de acción de las penicilinas (y otros antibióticos ß-lactámicos), se les conoce también con el nombre de PBP (de penicillin-binding proteins; véase la tabla 1).
3.1 CRECIMIENTO DE LA PARED EN UNA BACTERIA GRAM-NEGATIVA: Escherichia coli
El crecimiento de la pared en E. coli se puede considerar dividido en dos fases:
1. Crecimiento en longitud (elongación), mientras la célula crece en tamaño.
2. Producción del tabique transversal (septación), que conduce a la formación de dos células hijas.
Elongación
Las PBPs 1 son las encargadas de la elongación de las cadenas de PG naciente (por transglucosidación de las unidades disacarídicas) y simultáneamente, por transpeptidación, logran el entrecruzamiento.
Las cadenas nacientes del PG se intercalan en la parte cilíndrica del sáculo de PG gracias a que las PBP4 y PBP5 cortan enlaces del PG preexistente. La PBP2 interviene aquí también para transpeptidación. La cadena de PG se va elongando unidireccionalmente alrededor de la circunferencia de la célula. Se calcula que existen unos 200 sitios de inserción de nuevo material en cada célula, dispersos de forma más o menos uniforme por toda la superficie de la célula. La maquinaria biosintética tarda 8 minutos en completar cada circunferencia de elongación.
Formación del tabique transversal
La división de la bacteria por fisión binaria simétrica se logra por medio de una invaginación circular de las envueltas (membrana citoplásmica y peptidoglucano) en mitad de la célula madre. En el inicio de este proceso tiene un papel esencial la proteína FtsZ, y más tarde intervienen otras proteínas Fts.
FtsZ es una proteína imprescindible, presente tanto en eubacterias como en arqueas, que muestra parecido con las tubulinas eucarióticas. Al parecer, al igual que las tubulinas, la FtsZ se une a GTP, con lo que se promueve su polimerización. Bajo control del ciclo celular, la FtsZ se ensambla poco antes de la división en el centro de la célula, formando un “anillo citocinético” en el lado citoplásmico de la membrana celular. Existen indicios fuertes de que la formación de este anillo de FtsZ señaliza el sitio por donde se producirá la división y se activará el crecimiento del peptidoglucano del tabique transversal. Una vez que FtsZ ocupa el lugar del futuro septo, entran en acción otras proteínas Fts, formando un complejo llamado “divisoma”.
En las fotografías a microscopio electrónico se ve cómo bajo la invaginación de membrana que constituye la “avanzadilla” del septo, se localizan las moléculas de FtsZ.
La hipótesis señala que los polímeros de FtsZ se van “contrayendo”, de modo que “tiran” de las envueltas hacia el interior, provocando la típica invaginación alrededor del centro del bacilo, y que simultáneamente, la FtsZ provoca la activación de la PBP3 (=FtsI), que es una transglucosidasa/transpeptidasa específica del tabique transversal.
A microscopio electrónico se observa que este tabique está formado por dos láminas de PG (densas a los electrones) separadas entre sí por otra transparente. El final de la división ocurre como consecuencia de la invaginación de la membrana externa entre las dos láminas de PG.
¿Cómo se ensambla la membrana externa con relación al PG? Parece ser que esta membrana se ensambla en buena medida por procesos espontáneos guiados por interacciones entre el LPS y proteínas, sirviendo el PG subyacente como andamio que facilita el montaje de toda la estructura. Parece ser que las zonas de adhesión (junturas de Bayer) son importantes para la correcta colocación de LPS y proteínas de la membrana externa.

3.2 CRECIMIENTO Y SEPTACIÓN EN UNA BACTERIA GRAM-POSITIVA: Enterococcus faecalis
A diferencia de lo visto en E. coli, en el enterococo (Enterococcus faecalis) el crecimiento del PG no es difuso, sino zonal, comenzando en el centro (zona ecuatorial) y avanzando hacia afuera.
Véase en la figura el experimento de marcado de pared celular con anticuerpos fluorescentes, con ulterior seguimiento del marcaje al microscopio:
tras unos 15 minutos después del marcado se observa que existe una banda ecuatorial oscura (no marcada, por lo tanto está constituida por material nuevo recién insertado), mientras que los polos de las células siguen enteramente marcados.
Tras 30 o 60 minutos observamos células enteramente sin marcar, intercaladas entre células con uno de sus polos marcados.
El proceso se puede describir así:
1.En la célula adulta antes de la división aparece una banda ecuatorial donde la pared celular se hace más gruesa.
2.Debajo de esta zona engrosada (hacia el interior del citoplasma) se va depositando nuevo material, lo que marca el inicio de la formación del tabique transversal. Enseguida aparece una muesca en la banda ecuatorial.
3.El tabique, con un grosor doble al de la pared celular de la superficie celular, sigue avanzando, hasta que...
4.Se completa. Simultáneamente a los pasos 3º y 4º la zona de nueva síntesis de P.C. superficial alcanza el ecuador de las celúlas hijas nacientes.
5.El tabique completo de doble grosor va siendo escindido en dos mitades desde el exterior hacia el centro, por acción de autolisinas. De esta forma se le adjudica a cada célula hija la nueva pared correspondiente a uno de sus polos (el otro procede, intacto, de la célula madre).
Véase igualmente la figura que muestra en más detalle la formación del tabique. La idea que se saca del proceso en esta bacteria es que posee una sola zona de crecimiento de PG, con dos regiones de deposición de nuevo material: la región del tabique transversal propiamente dicho, y la región adyacente, ya en la superficie celular, responsable de la expansión de la pared periférica, a ambos lados del tabique.
4 PROTOPLASTOS Y ESFEROPLASTOS
Mediante procedimientos de laboratario se puede lograr eliminar total o parcialmente la pared celular bacteriana. Se denominan protoplastos las células bacterianas a las que se ha desprovisto totalmente de pared celular, mientras que esferoplastos son aquellas células bacterianas que poseen restos de pared.
Obtención. Existen dos posibles métodos alternativos:
1.Por destrucción del entramado del PG mediante enzimas líticas (lisozima, peptidasas). En el caso de bacterias Gram-negativas, previamente hay que desorganizar la membrana externa para hacerla permeable a estas enzimas. Ello se logra usando el quelante EDTA y/o sometiendo las células a bajas temperaturas.
2.Por inhibición de la formación de nuevo PG en las células en crecimiento, tratándolas p. ej., con penicilina. Si se parte de un mutante auxotrofo para un componente del PG basta hacer crecer a la bacteria en un medio carente de dicho componente.
Estos métodos permiten:
en el caso de Gram-positivas, la desorganización total de su pared, por lo que se obtienen protoplastos;en el caso de las Gram-negativas, quedan restos de membrana externa y de peptidoglucano atrapados en ella, por lo que se obtienen esferoplastos.
En ambos casos, protoplastos y esferoplastos pueden revertir a la forma normal eliminando el tratamiento (retirando la lisozima, o la penicilina).
Protoplastos y esferoplastos son formas osmóticamente sensibles debido precisamente a que al no existir o estar desorganizado parcialmente el PG, ya no se pueden contrarrestar las fuerzas de presión osmótica existentes en los medios hipotónicos en que normalmente se cultivan o suspenden las bacterias. Por lo tanto, si se quieren obtener suspensiones estables de estas formas, hay que obtenerlas en medios o soluciones isotónicos o ligeramente hipertónicos, para evitar su lisis:
soluciones de NaCl 0,25-0,5 M;
sorbitol o sacarosa 0,1-0,5 M;
polietilénglicol (PEG) al 7,5%.
En estos medios los protoplastos y esferoplastos poseen formas esféricas, independientemente de la forma que tuviera la bacteria con pared de que proceden.
Se emplean en varios aspectos de investigación básica:
método suave para luego obtener extractos libres de células y fracciones subcelulares.
en algunas bacterias, método para hacerlas permeables al ADN, en experimentos de transformación genética.
para realizar fusión entre protoplastos de diferentes cepas de la misma especie e incluso entre especies distintas. Se trata de un método de obtención de “recombinantes somáticos” usado para determinados estudios genéticos en bacterias que no tengan sistemas naturales de transferencia genética.
5 FORMAS L
Son células bacterianas carentes total o casi totalmente de P.C., con formas pleomórficas, irregulares y globulares, que se producen de forma espontánea en algunas especies bacterianas (p. ej., Streptobacillus moniliformis) cuando se cultivan en medios a base de suero (que son hipertónicos).
Las colonias de las formas L naturales son muy características: en “huevo frito”, bifásicas.
Se pueden obtener de forma inducida formas L en diversas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, tratándolas con penicilina en medios hipertónicos.
Las formas L inestables se generan por tratamientos breves, y pueden revertir con frecuencia a la forma normal con pared. Poseen algo de PG, aunque éste se encuentra alterado respecto al PG de la célula normal.
Las formas L estables se producen por tratamientos más prolongados, y no suelen revertir al tipo normal. La mayoría carecen totalmente de peptidoglucano.
Así pues, en las formas L el peptidoglucano ha sido eliminado total o parcialmente, pero de manera que ya no puede servir de aceptor de nuevo PG.

BIBLIOGRAFÍACAPÍTULOS DE LIBROS DE REFERENCIA
VAZQUEZ, D. (1986): Biosíntesis del peptidoglucano: mecanismos de acción y selectividad de los antibióticos inhibidores. En: Bioquímica y Biología Molecular (Coordinador: L. Cornudella). Salvat, Barcelona, págs. 133-140.
WHITE, D. (1995): “The physiology and biochemistry of Prokaryotes”. Oxford University Press, Nueva York y Oxford. Consultar el capítulo 10.
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
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RAETZ, CH.R.H. (1996) Bacterial lipopolysaccharides: a remarkable family of bioactive macroamphiphiles. En: “Escherichia coli and Salmonella typhimurium. Cellular and molecular biology”, 2ª edición (F.C. Neidhart, ed.). American Society for Microbiology Press. Washington, D.C. (1996), págs. 1035-1063.
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VINELLA, D., P. BOULOC, R. D'ARI (1993): GTPase enters the ring. Curr. Biol. 3: 65-66.

Antibiotics May Not Be Needed After Abscess Incision and Drainage

2010-07-05T09:03:00.000-04:00

News Author: Karla Gale, MS
CME Author: Penny Murata, MD
Authors and Disclosures
CME Released: 04/09/2010; Valid for credit through 04/09/2011
April 9, 2010 — Antibiotics don't improve outcomes after incision and drainage of uncomplicated skin abscesses, new research indicates. They might prevent new abscesses at one month, however.
"We're seeing so many abscesses now," lead researcher Dr. Gillian R. Schmitz told Reuters Health. Before methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) became so widespread, most abscess patients had diabetes or were immunocompromised, she said, "but now they're popping up all over the place in people with no traditional risk factors."
"But no one has studied best practice for treating abscesses," Dr. Schmitz added.
In a multicenter trial, she and her colleagues randomized 212 adults to receive trimethoprim-sulfamethoxazole (160 mg/800 mg) or placebo after incision and drainage of community-acquired abscesses. They instructed patients to take 2 pills twice daily for seven days. The primary outcome was treatment failure at 7 days, defined as no improvement after 2 days, development of a new separate abscess within 7 days, or worsening infection within 7 days requiring intervention.
Eighty-eight patients in the antibiotic group and 102 in the placebo group completed 7 days of follow-up; 46 and 50, respectively, returned at 30 days.
According to their March 29th online report in the Annals of Emergency Medicine, all bacterial isolates were uniformly sensitive to trimethoprim-sulfamethoxazole. Still, there was no significant difference in treatment failure rates at 7 days (17% in the antibiotic group and 26% in the placebo group, p = 0.12).
"Antibiotics don't help with resolution of infection," Dr. Schmitz said. "The most important thing is to open the wound, clean it, and get the pus out."
However, the total number of new lesions at 30 days was significantly lower in the antibiotic group: 9% vs 28% (p = 0.02).
"More study needs to be done to draw a conclusion about recurrence, because we lost so many to follow-up at 30 days," Dr. Schmitz said.
A separate trial in children with community-acquired skin abscesses found similar results. In a paper scheduled for print publication in the May issue of same journal, Dr. Myto Duong, currently at Southern Illinois University, Springfield, and associates report outcomes in 149 children after incision and drainage. The 73 children randomized to the intervention group took trimethoprim-sulfamethoxazole for 10 days (10-12 mg trimethoprim/kg/day in 2 divided doses, with a maximum of 160 mg per dose, in a liquid formulation containing 200 mg sulfamethoxazole/40 mg trimethoprim per 5 mL). The other 76 children received placebo.
The authors found no significant difference in failure rates at 10 days — 4.1% in the antibiotic group vs 5.3% in the placebo group. In addition, the antibiotic group had a significantly lower incidence of new lesions at day 10 (12.9%, vs 26.4% in the placebo group).
At 30 days, however, with 46 children in the antibiotics group and 52 in the placebo group evaluable, there was no longer a significant difference in the rate of new lesions (28.3% vs 28.8%, respectively).
"Antibiotics are not required for pediatric skin abscess resolution," Dr. Duong's group concludes, adding that further research is needed to see if antibiotics help prevent new lesions in the short term.
Both studies were limited by attrition of patients and by inclusion of subjects who were otherwise healthy, so the results can't be generalized to patients with comorbidities. In Dr. Duong's trial, medication compliance was only 66%.
In an editorial, Dr. David A. Talan of Olive View--UCLA Medical Center in Sylmar, California, states, "Antibiotics for drained simple abscesses are not required to meet the standard of care."
He told Reuters Health, "The rate of resolution of patient groups described in these studies is very high, so doctors can feel that the odds are on their side" if they forego antibiotic treatment, "and they can reassure patients there's a good chance that things will work out fine."
But, he continued, physicians should be aware of the tendency for abscesses to return, and they should advise patients to seek attention if new symptoms appear after first infection resolves.
Ann Emerg Med. Published online March 29, 2010.
Reuters Health Information 2010. © 2010 Reuters Ltd.
Clinical Context
In the November 2007 issue of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Rajendran and colleagues reported that after incision and drainage for abscess, improvement at 7 days occurred in 84% of patients receiving antibiotics and 91% of patients receiving placebo. In children with skin abscesses, rates of treatment failure were similar for those treated with trimethoprim-sulfamethoxazole vs placebo, as found by Duong and colleagues in the May 5, 2009, online issue of the Annals of Emergency Medicine.
This multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial evaluates whether treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin abscesses reduces treatment failure in the first 7 days and the rate of new lesion formation in the first 30 days after incision and drainage in adults.
Study Highlights
• 212 adults 16 years or older from a convenience sample of 220 adults with uncomplicated skin abscesses requiring incision and drainage were enrolled.
• 4 military emergency departments participated.
• Exclusion criteria were immunocompromised status, pregnancy, breast-feeding, allergy to sulfa drugs, fever or systemic illness, antibiotic use in the prior week, hospitalization in the prior month, abscess on the face, suspected tracts or fistulas, and need for drainage in the operating room.
• Standard practice was used to drain and pack abscesses.
• Incision length, irrigation, and ultrasonography use were dependent on the individual physician.
• Wound cultures were sent for aerobic and anaerobic cultures and antimicrobial susceptibility testing.
• 96 patients were randomly assigned to receive trimethoprim-sulfamethoxazole (160 mg/800 mg) 2 pills twice daily for 7 days.
• 116 patients were randomly assigned to receive placebo.
• The placebo group vs the trimethoprim-sulfamethoxazole group had similar baseline characteristics of age (range, 17 - 79 years), sex, abscess location, cellulitis size, and abscess size.
• The most common abscess location was an extremity (47% - 49%).
• Patients were asked to follow up in the emergency department at 2 days and again at 7 days for wound check.
• Primary outcome measure was treatment failure within 7 days.
• Treatment failure in 7 days was defined as no improvement after 2 days, new separate lesion within 7 days, or worsening infection within 7 days requiring intervention (increased diameter of abscess, cellulitis, fever, or systemic response requiring further antibiotic use, additional incision and drainage, surgical debridement, or hospital admission).
• Secondary outcome measure was formation of new lesions, abscess, or pustule within 30 days.
• 3 sites assessed secondary outcome by telephone calls, return visits to the emergency department, and review of medical records.
• Culture results revealed MRSA in 53% of patients overall: 47 (47%) of 100 patients in the placebo group and 50 (60%) of 84 patients in the trimethoprim-sulfamethoxazole group.
• All MRSA isolates were sensitive to trimethoprim-sulfamethoxazole.
• At 7-day follow-up of 190 (90%) of 212 subjects, the treatment failure rate was statistically similar for the placebo group (27 [26%] of 102 patients) vs the trimethoprim-sulfamethoxazole group (15 [17%] of 88 patients). The difference was 9% (P = .12).
• At 30-day follow-up of 96 (69%) of 139 subjects, new lesion formation was greater in the placebo group (14 [28%] of 50 patients) vs the trimethoprim-sulfamethoxazole group (4 [9%] of 46 patients). The difference was 19% (P = .02).
• Adverse effects were reported by 10 patients in the trimethoprim-sulfamethoxazole group: 4 had nausea, 3 were drowsy or dizzy, 1 had headache and night sweats, 1 had vaginal yeast infection, and 1 had mild allergic reaction.
• 1 patient in the placebo group reported an adverse effect of drowsiness.
• Limitations of the study were loss to follow-up, convenience sample, inability to generalize to children or to persons with compromised immune systems, and lack of standardization of incision-and-drainage technique.
Clinical Implications
• In adults with uncomplicated skin abscesses, trimethoprim-sulfamethoxazole does not decrease treatment failure at 7 days after incision and drainage.
• In adults with uncomplicated skin abscesses, trimethoprim-sulfamethoxazole might decrease the formation of new lesions at 30 days after incision and drainage

Desvelan como las bacterias controlan su desplazamiento en enjambre

2010-07-05T08:58:00.002-04:00

Una investigación, liderada por investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), ha descrito uno de los mecanismos por el cual las poblaciones de bacterias patógenas controlan su dispersión por la superficie de los órganos que infectan, deteniéndose ante la presencia de un antibiótico y retomando su actividad cuando este disminuye. El proceso tiene como protagonista a la proteína recargo, que aumenta significativamente su concentración cuando se pone en marcha el mecanismo de reparación del material genético de las bacterias, desencadenado por los antibióticos. La investigación ha sido publicada en Infection and Immunity.
Para desarrollar su proceso infeccioso, muchos patógenos bacterianos se desplazan colectivamente por encima de la superficie del órgano que infectan, facilitando su colonización masiva, con la consiguiente producción de toxinas y sustancias que lesionan los tejidos del huésped. Este desplazamiento se llama movimiento en enjambre, - "swarming" en inglés-, y es similar al de los enjambres de abejas y otros animales. Algunos datos sobre el proceso molecular asociado a este desplazamiento ya habían sido descritos, pero no se conocían los mecanismos que controlaban su activación o inhibición.
En el trabajo publicado se desvela por primera vez la relación entre el mecanismo de reparación del material genético de las bacterias, llamado respuesta SOS, y el movimiento en enjambre. Los investigadores han comprobado que la presencia del antibiótico activa la respuesta SOS, aumentando la concentración de la proteína recargo. Esta proteína interfiere en la acción de la proteína Chew, implicada en el movimiento en enjambre y, como consecuencia, se detiene el movimiento poblacional. Cuando la concentración del antibiótico disminuye, la cantidad de la proteína recargo se reduce y Chew tiene de nuevo el camino libre para seguir promoviendo la dispersión de la población bacteriana.
Afectación al exterior del enjambre
Los resultados obtenidos indican que, dadas las características especiales de este tipo de movimiento colectivo, los antibióticos sólo afectarían las células del exterior del enjambre, que actuarían como sensores de la presencia del antibiótico, activando el mecanismo molecular mencionado anteriormente y evitando, así, el efecto del fármaco sobre el resto de la población bacteriana.
Los investigadores del Departamento de Genética y de Microbiología de la UAB, Jordi Barbé, Laura Medina Ruiz y Susana Campoy, que han encabezado la investigación, destacan la importancia de este descubrimiento básico, ya que puede permitir diseñar dianas que bloqueen la acción de recargo y aumentar la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos.
La investigación se ha llevado a cabo en Salmonella enterica, miembro de un grupo bacteriano al que pertenecen numerosas especies patógenas que causan enfermedades de los sistemas digestivo y respiratorio, así como sepsis e infecciones sistémicas.
En colaboración con los investigadores de la UAB, han participado los investigadores Cristina Latasa, del Instituto de Agrobiotecnología-Universidad Pública de Navarra-CSIC-Gobierno de Navarra-y Paula Cárdenas y Juan Carlos Alonso, del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC.

Infection and Immunity (July 2010), p. , Vol. 78, No. 7

Estudio muestra que palomas son fuente de bacterias dañinas

2010-07-05T08:52:00.003-04:00

22 de junio de 2010, 12:37 PM
Por Kate Kelland
LONDRES (Reuters) - Un equipo de científicos identificó que las palomas, que dominan las plazas de las ciudades de todo el mundo y gozan de mala fama, transportan dos bacterias causantes de enfermedades, lo que las convierte en una amenaza para la salud pública.
Los resultados del estudio en España mostraron que pese a que estos microorganismos pueden ser dañinos para los humanos, aparentemente no causan problemas a las aves. Por lo tanto las palomas, que a menudo son llamadas "ratas con alas", pueden actuar como fuentes de peligrosas bacterias.
"Los animales que viven en contacto cercano con los humanos pueden ser riesgosas reservas de patógenos humanos", escribió Fernando Esperon, del Centro de Investigación de Salud Animal en Madrid, que lideró el estudio.
Las personas que habitan de Londres a Venecia y de Nueva York a San Francisco tienden a tener una relación de amor y odio con los millones de palomas urbanas que dominan las plazas, bares y monumentos de sus ciudades.
Sus desechos cubren la Plaza Trafalgar, en Londres; la Plaza San Marcos, en Venecia, y Times Square, en Nueva York, donde picotean sin cesar las migas que quedan de la comida.
Para este estudio, que fue publicado en la revista BioMed Central del Acta Veterinaria Scandinavica, Esperon y su equipo analizaron 118 palomas de áreas urbanas de la capital española para detectar la prevalencia de ciertas bacterias conocidas como portadoras de enfermedades en los humanos.
Los investigadores hallaron una bacteria llamada Chlamydophila psittaci en el 52,6 por ciento de las aves capturadas, y otra llamada Campylobacter jejuni en el 69,1 por ciento.
En los humanos, la psitacosis a menudo comienza con síntomas gripales y se puede convertir en una neumonía peligrosa para la vida. Y, de acuerdo a Esperon, la bacteria de la especie campylobacter es una de las principales causas de diarrea aguda en todo el mundo.
"De hecho, en muchos países, como Inglaterra y Gales, Canadá, Australia y Nueva Zelanda, la infección de Campylobacter jejuni provoca más casos de diarrea aguda que la infección con las especies de salmonella", escribió.
Al igual que otras bacterias, la salmonella también puede causar fiebre, diarrea, náuseas y vómitos.
Los científicos dijeron que, aunque las mismas aves parecían no enfermarse con las bacterias, podrían potencialmente transmitirlas a los humanos.
"Estos datos deberían tenerse en cuenta para controlar a la población de palomas", escribió el equipo.

Venta de antibióticos sólo bajo prescripción médica - México

2010-06-16T08:52:00.003-04:00

Las autoridades prometen que, ahora sí, harán cumplir lo que la ley establece desde hace años: obligar a las farmacias a vender medicamentos sólo bajo prescripción médica. Los especialistas no auguran éxito a una medida planteada de forma aislada.

Esta vez la lucha que los altos funcionarios de salubridad darán no es para enfrentar un virus de oscuro origen, sino contra los hábitos arraigados en la población que tienen que ver con el libre consumo de medicamentos. La idea es evitar que las bacterias sigan volviéndose resistentes a los antibióticos, debido al uso abusivo de éstos.

Para lograrlo, la prescripción es tan simple que despierta el escepticismo de especialistas: las farmacias ya no deben vender, salvo contadas excepciones, antibióticos sin receta; algo que la Ley General de Salud ordena desde hace años.

Dado que las herramientas de supervisión necesarias y una campaña paralela de sensibilización sobre su importancia brillan por su ausencia, la medida parece una aspirina administrada a un paciente que requiere cirugía mayor. Al conseguir que la ley se acate, México formaría parte de un reducido grupo de países latinoamericanos que ya restringen la venta de antibióticos, integrado por Chile, Costa Rica, Perú y Venezuela.

Pero lograrlo no será fácil: las oficinas estatales de la Comisión Federal de Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) no se dan abasto para supervisar a las más de 20,000 farmacias del país.

Las consecuencias de este enorme desafío en términos de supervisión son evidentes. Si bien a partir de abril su venta quedaría restringida, esto no ha sucedido. En el país el mercado de antibióticos vale cerca de 1,000 millones de dólares anuales y estos medicamentos representan el segundo lugar de sus ventas.

Sin embargo, las autoridades tienen motivos para limitar su uso: sin indicación médica estos fármacos contribuyen a que las bacterias resistan la acción de los antibióticos. Los cálculos varían respecto a cuántos de estos fármacos se venden sin prescripción médica. El Instituto Nacional de Salud Pública (INSP) calcula que 40%.

Pero el problema de salud pública que representa la resistencia microbiana y sus causas son mucho más complejos que las cifras de la venta libre de antibióticos. De acuerdo con el INSP, alrededor de 70% de los pacientes con infecciones respiratorias y diarreicas agudas reciben recetas de antibióticos, cuando su uso se justifica sólo entre 10% y 15% de los casos.

La promoción del uso racional de medicamentos por parte de la Organización Mundial de la Salud data de los 80. Basada en la experiencia internacional, "una medida aislada está condenada al fracaso", dice Anahí Dreser, investigadora del INSP y especialista en políticas de medicamentos.

Más info en el sitio web de Instituto Nacional de Salud Pública de México

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ReAct Latinoamérica
Sitio web: www.reactgroup.org
Email: reactlatin@ucuenca.edu.ec

Facultad de Ciencias Médicas
Universidad de Cuenca
Cuenca - Ecuador

Una bacteria que nos hace inteligentes?

2010-06-14T12:04:00.003-04:00

26 de mayo de 2010, 04:10 PM
Los animales que tuvieron contacto con la bacteria Mycobacterium vaccae mejoraron su capacidad para aprender nuevas tareas y mejoraron su estado de ánimo, afirmaron científicos estadounidenses.
Esta bacteria es terrestre y "es probable que la gente la ingiera o respire cuando pasa algún tiempo conviviendo con la naturaleza”, afirma la doctora Dorothy Matthews, profesora de The Sage Colleges en Troy, Nueva York, quien dirigió el estudio.
EXPERIMENTOS
Según información de BBC Mundo, la bacteria M. vaccae logra estimular el crecimiento de algunas neuronas provocando una mejora en los niveles de serotonina y una reducción de la ansiedad. La serotonina podría tener un papel en el aprendizaje y por consiguiente, mejoras en la inteligencia.
Los científicos decidieron realizar experimentos con ratones para comprobar estas hipótesis. El primero consistía en separar dos grupos de ratones, uno había ingerido la bacteria viva y el otro no. Luego los hacían pasar por el laberinto. “Encontramos que los ratones alimentados con M. vaccae viva navegaron por el laberinto dos veces más rápido y con menos ansiedad que los ratones del otro grupo”, dice la investigadora.
En el segundo experimento, se retiró la bacteria de su dieta. Cuando pasaron por el laberinto, se desenvolvieron de forma más lenta que cuando la habían ingerido, pero mucho más rápido que el grupo de ratones que no habían tenido contacto con el microbio.
EN CONVIVENCIA CON LAS BACTERIAS
“Los humanos somos un “hotel microbiano” ya que contamos con unos 10 microbios por cada célula que tenemos en nuestro cuerpo, o sea compartimos nuestro organismo con trillones de microbios”, dice la científica.
La investigadora cree que aunque el nuevo estudio fue llevado a cabo en ratones, podría especularse que pasar tiempo en el exterior donde está presente la M. vaccae podría tener también un impacto positivo en humanos.
“Así que el mensaje para la gente es salga al exterior, interactúe con la tierra, porque quizás esto lo podrá beneficiar de formas que nunca se imaginó”, afirma la científica.

Proton Pump Inhibitor Use Linked to Clostridium Difficile Infection

2010-05-12T08:20:00.002-04:00

Laurie Barclay, MD

May 11, 2010 — Use of proton pump inhibitors (PPIs) is linked to Clostridium difficile infection, according to the results of 2 studies reported in the May 10 issue of the Archives of Internal Medicine. The articles describing this prospective analysis are part of a series about PPIs in the Archives of Internal Medicine entitled "Less Is More."
First Study: Howell and Colleagues
"The incidence and severity of Clostridium difficile infections are increasing," write Michael D. Howell, MD, MPH, and colleagues from Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, Massachusetts. "Acid-suppressive therapy has been suggested as a risk factor for C difficile, but this remains controversial."
In this pharmacoepidemiologic cohort study, the investigators conducted a secondary analysis of prospectively collected data from 101,796 patients who were discharged from a tertiary care medical center during a 5-year period. Acid suppression treatment was the primary exposure of interest, classified by intensity (no acid suppression, histamine2-receptor antagonist [H2RA] treatment, daily PPI use, and PPI use more often than daily).
The risk for nosocomial C difficile infection increased with increasing level of acid suppression. This risk was 0.3% (95% confidence interval [CI], 0.21% - 0.31%) in patients not receiving acid suppressive treatment, 0.6% (95% CI, 0.49% - 0.79%) in those receiving H2RA treatment, 0.9% (95% CI, 0.80% - 0.98%) in those using PPIs daily, and 1.4% (95% CI, 1.15% - 1.71%) in patients using PPIs more often than daily.
The association persisted after adjustment for comorbid conditions, age, antibiotics, and propensity score–based likelihood of receiving no acid suppression treatment. The odds ratio was 1 for no acid suppression (reference), 1.53 for H2RA treatment (95% CI, 1.12 - 2.10), 1.74 for daily PPI use (95% CI, 1.39 - 2.18), and 2.36 for more frequent PPI use (95% CI, 1.79 - 3.11). A matched cohort analysis and nested case-control techniques resulted in similar estimates.
"Increasing levels of pharmacologic acid suppression are associated with increased risks of nosocomial C difficile infection," the study authors write. "This evidence of a dose-response effect provides further support for the potentially causal nature of iatrogenic acid suppression in the development of nosocomial C difficile infection."
Limitations of this study include observational design, possible residual confounding or selection bias, and lack of data about use of acid suppressive medications or antibiotics before admission.
Second Study: Linsky and Colleagues
The second study, by Amy Linsky, MD, from Boston Medical Center in Massachusetts, and colleagues, was a retrospective cohort study using administrative databases of the New England Veterans Healthcare System. From October 1, 2003, through September 30, 2008, there were 1166 inpatients and outpatients treated with metronidazole or vancomycin hydrochloride for incident C difficile infection.
Of these patients, 527 (45.2%) were given oral PPIs within 14 days of diagnosis, and 639 (54.8%) were not. The investigators measured the hazard ratio (HR) for recurrent C difficile infection, which was defined as a positive toxin result in the 15- to 90-day period after incident C difficile infection.
Compared with patients not using PPIs, those using them were more likely to have recurrent C difficile infection (25.2% vs 18.5%), with an adjusted HR of recurrent C difficile infection of 1.42 (95% CI, 1.11 - 1.82), based on Cox proportional survival methods.
Among patients exposed to PPIs, risks for recurrent C difficile infection were highest among those older than 80 years (HR, 1.86; 95% CI, 1.15 - 3.01) and among those given antibiotics not targeting C difficile during follow-up (HR, 1.71; 95% CI, 1.11 - 1.64).
"...PPI use during incident CDI [C difficile infection] treatment was associated with a 42% increased risk of recurrence," the study authors write. "Our findings warrant further studies to examine this association and careful consideration of the indications for prescribing PPIs during treatment of CDI."
Limitations of this study include use of observational databases, possible misclassification of exposure, and potential misclassifications of a positive test result for C difficile toxin alone as a clinically relevant recurrence.
Editorial: Risk Increase Not Modest
In an accompanying editorial, Mitchell H. Katz, MD, from the San Francisco Department of Public Health, San Francisco, California, describes these studies as well as the others described in the series, "Less Is More."
"The increases in the risk of Clostridium difficile infection with PPIs are not at all modest, reflecting the likely importance of gastric acid in protecting against infection from this pathogen," Dr. Katz writes.
"A pharmacoepidemiologic study of more than 1,000,000 hospital discharges in this issue of the Archives demonstrates a dose-response curve between level of acid suppression and C difficile infection.... Another article in this issue extends this association by demonstrating that the use of PPIs during treatment for C difficile infection was associated with a 42% increase in the rate of C difficile recurrence."
The authors of the study by Howell and colleagues have disclosed no relevant financial relationships. The study by Linsky and colleagues was supported by the resources of the Veterans Affairs Cooperative Studies Program and using the facilities of the Veterans Affairs Boston Healthcare System. The authors of the study by Linsky and colleagues have disclosed no relevant financial relationships.
Dr. Katz is an independent consultant for Health Management Associates.
Arch Intern Med. 2010;170:747-748, 772-778, 784

Carbapenemases: A Brief Review for Pediatric Infectious Disease Specialists

2010-05-10T10:41:00.000-04:00

Overturf, Gary D. MD
Authors and Disclosures
Posted: 01/28/2010; Pediatr Infect Dis J. 2010;29(1):68-70. © 2010 Lippincott Williams & Wilkins

Abstract and Introduction
Introduction
Carbapenems are increasingly utilized against a variety of infections because of the emergence of bacteria producing extended spectrum beta-lactamases (ESBL) in the Enterobacteriaceae, particularly Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and other enteric bacteria[1,2] Carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem, and doripenem) are often the drugs of last resort for ESBL producing organisms which are increasingly also resistant to quinolones, aminoglycosides, trimethoprim–sulfamethoxazole and other antibiotics, thereby meeting the definition of multiply drug resistant organisms.[3] In addition, the carbapenems are often relied upon for uniquely resistant isolates of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. However, the emergence and proliferation of bacteria producing carbapenemases are increasingly being seen in clinical practice, jeopardizing the effective use of carbapenems generating a whole new class of Gram negative "superbugs."
Resistance to carbapenems may not always due to the production of carbapenemases[4] Some resistance among Enterobacteriaceae are caused by the expression of AmpC type enzymes when combined with a limitation to cellular penetration via a porin loss, then carbapenem resistance can occur. In addition, other "conventional" beta-lactamases such as the SHV class of ESBLs with porin loss can also produce a phenotype of carbapenem resistance.[5] However, this discussion will focus on the emerging issue of carbapenemases in clinical isolates and the hazards they pose in laboratory detection and effective clinical treatment of infections.

Carbapenemases
Table 1 outlines the common carbapenemases produced by pathogenic bacteria. These enzymes fall into 3 of the Ambler classes of beta-lactamases, A, B, and D classes and include the Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC), 4 serine carbapenemases (SME, NMC-A, IMI, and rare GES) and several metallo-beta-lactamases (IMI, VIM).[6,7] A last group of enzymes, OXA, are only weakly active against carbapenems and are largely confined to Pseudomonas and Acinetobacter species, and only rarely in Enterobacteriaceae.[8] It is unknown whether OXA carbapenemases, which are confined to bacterial chromosomes and not present on mobile elements, will emerge as significant causes of resistance in bacteria other than Acinetobacter.
KPC Carbapenemases
These agents are the most commonly occurring class A carbapenemases and yet have been found only recently.[9] Although KPC 1–8 have been described, types 1 and 2 have been subsequently been found to be identical; the rest are variants of the bla KPC genes on conjugative plasmids that often carry other resistance markers such as fluoroquinolone and aminoglycoside resistance. Interspecies transfers of these enzymes have been suggested in studies in some health care facilities. KPC enzymes when present are generally broadly active against all beta-lactams despite the fact that they may test susceptible to some carbapenems (particularly imipenem and meropenem) as well as to cefepime and cephamycins, particularly when using agar dilution methods such as disk testing and Etest.[7] Some automated systems have been associated with this difficulty as well. However, ertapenem resistance generally has been found to be the single most sensitive indicator of carbapenem resistance with KPCs, but when dilution tests are performed, the minimum inhibitory concentration (MIC) of imipenem and meropenem will be found to be elevated, to at least the "intermediate" range of MIC.
KPC enzymes have been most often in K. pneumoniae, but like ESBLs these enzymes are no longer confined to this organism, and KPCs have been found in Klebsiella oxytoca, Salmonella enterica, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter Cloacae, and Serratia marcescens.[7] In addition, they have been found in rare isolates of Ps. aeruginosa in Puerto Rico and Colombia. The first KPC isolates (K. pneumoniae) occurred in the United States in North Carolina and are now concentrated in New York, New Jersey, Maryland, Pennsylvania, but now rarely in Florida, Colorado, New Mexico, and California, as well as Missouri, Arkansas, Virginia, and Alabama.[7,10] However, KPCs are now widely distributed worldwide with reports in Israel, China, Greece, South America and India.[6,7]
Serine Carbapenemases
Class A serine carbapenemases are chromosomal enzymes including SME, IMI and NMC-A and plasmid borne enzymes, the GES beta-lactamases.[6,11] Imipenem and cefoxitin induce chromosomal carbapenemases; confering a unique susceptibility profile with resistance to carbapenems, penicillins, and aztreonam but susceptibility to extended spectrum cephalosporins. The activity of these enzymes is susceptible to inhibition by clavulanate, but not sulbactam. The presence of these genetic elements on chromosomes and not on mobile genetic elements, is cited as the reason that intraspecies spread has been rare. These SME group are confined in S. marcescens and the GES enzymes are also rare, but are found as cassettes within integrons on plasmids mostly in Ps. aeruginosa.
Class B Metallo-β-lactamases
Class B Metallo-β-lactamases (MBL) carbapenemases are of the Ambler class B and have a wide spectrum of activity against carbapenems, penicillins and extended spectrum cephalosporins but not aztreonam.[6,7] These enzymes require zinc as a cofactor and they are inhibited by EDTA, a chelator of divalent cations. These enzymes occur in multiple genera of Gram negative bacteria including Enterobacteriaceae as well as non-fermenters. The enzymes are found world wide and like KPCs have spread rapidly, presenting a serious threat because of the their prolific dissemination.[12] The VIM and IMP type of MBLs are the most common. The VIM MBL consist of a family of 14 enzymes, but VIM-2 predominates in most outbreaks
Laboratory Detection of Carbapenemases
Detection of carbapenemase activity in Enterobacteriaceae is a challenge particularly for the most frequent enzymes of the MBL and KPC type (Table 2). These enzymes do not always produce resistant breakpoints for carbapenems, using standardized susceptibility testing methods. Effective treatment and infection control depend upon the rapid and efficient identification of these isolates. Unfortunately, carbapenem susceptibility by reference MIC methods, such as the broth microdilution and agar dilution, are more sensitive than disk diffusion, Etest, and many automated systems.[7] However, although Enterobacteriaceae with KPC generally have higher MICs they may not test into the defined resistant range. MICs of ≥1.0 to 2.0 μ/mL against ertapenem, meropenem, or imipenem has been found to be an effective screen of the likely presence of KPCs, whereas MBLs produce MICs ≥2.0 μg/mL against imipenem or meropenem. Therefore recommendations for testing have suggested that most MBL producers will have MIC for imipenem and meropenem greater than 2.0 μg/mL and have suggested using this as a cutoff or cutoff ranging from 1 to 4 μg/mL as a "screening" dilution for possible carbapenemase production.[13] As mentioned previously still others suggest ertapenem resistance as the most sensitive screen with MICs of >1 to 2 μg/mL as the most accurate way to detect KPC and MBL carbapenemases.
Once a screen criteria, such as a resistant MIC cutoff for ertapenem or imipenem has been selected, there are a number of phenotypic tests which have been developed to detect carbapenemases in Gram negative bacteria. The Modified Hodge Test is a relatively easily performed test on a single agar plate to detect both KPC and MBL enzymes, but it cannot differentiate between them.[14] A standardized inoculum of a lawn of a reference E. coli is utilized against carbapenem disks on the isolates to be tested. Mutiple isolates can be tested on a single agar and multiple antibiotics and it relatively easy to read, but is somewhat subjective. Several versions of an EDTA disk test[7] have been used for detections for MBL carbapenemases including one which utilizes a double sided Etest with imipenem vs. imipenem with EDTA,[15] a ratio of ≥8 between the MIC of the non-EDTA enhanced versus the EDTA enhanced imipenem MIC indicates the presence of a MBL beta-lactamase.
Summary
Carbapenem resistance constitutes a serious threat to the antibiotics available to deal with increasing resistance in Gram negative pathogens infecting neonates, infants, and compromised children with nosocomial infection caused by carbapenemase and ESBL producing bacteria. The dissemination in hospitals and the location of these enzymes on highly mobile genetic elements has contributed to their rapid spread and the frequent cotransfer of multiple other antibiotic resistance factors. The ability to limit the spread of these pathogens will require effective laboratory screening methods to rapidly identify patients infected with these organisms. Although current criteria to screen for these enzymes and methods for confirmation are useful, laboratories will need new tools, perhaps molecular techniques, to make the process rapid and accurate.

¿Promover la resistencia?

2010-05-10T10:13:00.000-04:00

JOEL LEXCHIN*

* El Dr. Joel Lexchin es médico de urgencia en Toronto, Canadá, y secretario-tesorero del Grupo Médico de Presión para una Comercialización Apropiada. Es también coautor de Drugs of Choice: A Formulary for General Practice.

El número de otoño de 1996 de Health Horizons, revista de la Federación Internacional de la Industria del Medicamento, publicaba un artículo de fondo de dos páginas titulado International Mobilization Against New and Resistant Diseases (Movilización internacional contra las enfermedades nuevas y resistentes). En este artículo se destacaban los esfuerzos realizados por las organizaciones internacionales y la industria farmacéutica para afrontar la amenaza de la creciente resistencia a los antibióticos. El artículo no mencionaba que una parte de la industria puede también intervenir en la promoción de la resistencia bacteriana a los medicamentos actualmente disponibles.
Según una empresa, la ciprofloxacina es una «opción apropiada para sus pacientes [de los médicos] expuestos». Éste era el mensaje de un anuncio que apareció en el número del 3 de octubre de 2000 del Canadian Medical Association Journal. ¿«Apropiada» para quién? Para responder a esa pregunta, los lectores tenían que observar un pequeño asterisco después de la palabra «riesgo» y después mirar en el pie de la página, en donde en letras pequeñas se hallaba la definición. ¿«Apropiada» para qué? Una vez más la respuesta se hallaba en letras pequeñas; la ciprofloxacina debe utilizarse en infecciones de las vías respiratorias «amenazantes». Nunca se definía la palabra amenazante. En el mismo anuncio, la empresa afirmaba que apoyaba el uso apropiado de los antibióticos.
Los anuncios que no dan una información clara o que la dan en letra tan pequeña que requiere el empleo de una lupa, no apoyan el uso apropiado de los medicamentos. El mensaje contenido en el anuncio de la ciprofloxacina es que los médicos deben sentirse libres de utilizar este medicamento como agente de primera línea siempre que estén preocupados por sus pacientes o piensen que sucede algo extraño. La ciprofloxacina es una primera opción apropiada para un número limitado de problemas, pero no para la mayoría de las infecciones de las vías respiratorias. El Programa australiano de prestaciones farmacéuticas limita el uso de este antibiótico en esas situaciones y lo mismo es cierto en algunas provincias canadienses.
Otro reciente anuncio aparecido en una revista canadiense, esta vez de la azitromicina, presentaba un joven lanzador de béisbol, con su cara resuelta, dispuesto a tirar la pelota con el mensaje «fuerte contra la otitis aguda del oído medio, fácil en los niños». En este caso, el mensaje era que los médicos y sus pequeños pacientes necesitan un medicamento potente para tratar la otitis del oído medio y que la azitromicina cubre esa necesidad. Sin embargo, esto no refleja el creciente consenso en el sentido de que la otitis del oído medio, por lo menos en los niños mayores de dos años, no debe tratarse con antibióticos a no ser que el niño no mejore en 48 horas.
Lo que hacen estos anuncios es promover, como opciones de primera línea, el empleo de antibióticos que deben guardarse en reserva y fomentar el uso de antibióticos para enfermedades que probablemente se resolverán sin ninguna intervención. Ambas situaciones constituyen un uso inadecuado de los antibióticos y tienen claramente la posibilidad de conducir a mayor resistencia.
La otra característica común de estos anuncios es que se refieren a antibióticos nuevos y costosos; son los medicamentos que pueden producir altos beneficios para las empresas si se obtiene un elevado volumen de ventas. Lo que los médicos no ven es la publicidad a favor de antibióticos más antiguos y menos costosos, aunque estos medicamentos son los más adecuados. ¿Cuándo fue la última vez en que apareció un anuncio a favor de la penicilina para la faringitis estreptocócica o de la trimetoprima para una infección de las vías urinarias?
Esa situación no está limitada al Canadá e incluso es peor en otras partes del mundo. El Grupo Médico de Presión para una Comercialización Apropiada (MaLAM) ha recibido varios ejemplares de promoción inadecuada de antibióticos en países en desarrollo. Los anuncios aparecidos en 1994 y 1995 en las Filipinas defendían el uso de la lincomicina para las amigdalitis/faringitis y de la clindamicina en las infecciones de las vías respiratorias altas. La causa más probable de tales enfermedades es una infección vírica, en la que los antibióticos son inútiles. Una vez más se anuncian los antibióticos para trastornos que no lo requieren.
En 1997, la publicidad aparecida en la India a favor de la claritromicina utilizaba las palabras «suspensión pediátrica... rapidez,... fuerza,...espectro,...inocuidad» sin ninguna matización. En opinión de MaLAM, habría sido razonable que los lectores de este anuncio interpretaran esas palabras en el sentido de que la claritromicina tiene ventajas clínicamente importantes sobre otros antimicrobianos y que es así el antibiótico de primera opción para las infecciones corrientes de la infancia. Como señala MaLAM, fuentes autorizadas no recomiendan la claritromicina como tratamiento de elección para la otitis media, la faringitis o la sinusitis en los niños. Los paralelos con el ejemplo canadiense de publicidad de la ciprofloxacina son evidentes; los anuncios fomentan el uso excesivo de medicamentos de segunda línea.
Un par de estudios estadounidenses, separados por casi un cuarto de siglo, señalan que la preocupación por la promoción que conduce al mal uso de los antibióticos no es un simple problema teórico. El primero de ellos, publicado a principios del decenio de 1970, mostró que el uso más apropiado del antibiótico cloranfenicol guardaba relación con el uso infrecuente de anuncios de revistas para conocer la utilidad de nuevos medicamentos, y con la desaprobación de los detallistas como fuentes de información de prescripción para los nuevos medicamentos.1 El segundo estudio apareció en 1996. En este caso, los investigadores presentaron un grupo de médicos de atención primaria en tres situaciones, dos de las cuales se referían a enfermedades infecciosas, pidiéndoles que eligieran entre cuatro opciones terapéuticas de igual eficacia, pero de costos muy distintos. Cuanto mayor credibilidad otorgaban los médicos a la información procedente de representantes de ventas, mayor era el costo de la prescripción del médico.2
En muchos casos, los médicos de países en desarrollo carecen de fuentes de información objetivas sobre los antibióticos. Esos médicos confían totalmente en el material de promoción de las empresas, con todos los sesgos que ello supone. A mediados del decenio de 1980, los médicos en ejercicio en un centro de salud periférico en Sri Lanka, en donde eran corrientes la politerapéutica, el tratamiento con múltiples antibióticos y el uso de mezclas de eficacia sin demostrar, dependían totalmente de la información procedente de las empresas farmacéuticas, que veían de modo positivo.3
Las empresas farmacéuticas se están apresurando ahora para obtener antibióticos nuevos y más potentes que combatan la farmacorresistencia, y debemos ver con agrado esos medicamentos. Ahora bien, si la industria es sincera en el deseo de hacer algo acerca de la resistencia, debe comenzar a vigilar más estrechamente sus prácticas de promoción.
Referencias
1. Becker MH, Stolley PD, Lasagna L, McEvilla JD, Sloane LM. Differential education concerning therapeutics and resultant physician prescribing patterns. Journal of Medical Education 1972; 47:118-27.
2. Caudill TS, Johnson MS, Rich EC, McKinney WP. Physicians, pharmaceutical sales representatives, and the cost of prescribing. Archives of Family Medicine 1996; 5:201-6.
3. Tomson G, Angunawela I. Patients, doctors and their drugs: a study at four levels of health care in an area of Sri Lanka. European Journal of Clinical Pharmacology 1990; 39:463-7.

Characterization of Small ColE-Like Plasmids Mediating Widespread Dissemination of the qnrB19 Gene in Commensal Enterobacteria

2010-05-10T09:49:00.001-04:00

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, February 2010, p. 678-682, Vol. 54, No. 2
Copyright © 2010, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

Lucia Pallecchi,1 Eleonora Riccobono,1 Samanta Sennati,1 Antonia Mantella,2 Filippo Bartalesi,2 Christian Trigoso,3 Eduardo Gotuzzo,4 Alessandro Bartoloni,2 and Gian Maria Rossolini1,5*

Dipartimento di Biologia Molecolare, Sezione di Microbiologia, Università di Siena,1 Dipartimento dei Servizi, U. O. Microbiologia e Virologia, Azienda Ospedaliera-Universitaria Senese, Siena, Italy,5 Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica, Clinica Malattie Infettive, Università di Firenze, Florence, Italy,2 Instituto Nacional de Laboratorios de Salud INLASA, La Paz, Bolivia,3 Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Peru4

Received 16 August 2009/ Returned for modification 9 November 2009/ Accepted 1 December 2009

In this work, we have characterized two small ColE-like plasmids (pECY6-7, 2.7 kb in size, and pECC14-9, of 3.0 kb), encoding the QnrB19 quinolone resistance determinant, that were carried by several clonally unrelated quinolone-resistant commensal Escherichia coli strains isolated from healthy children living in different urban areas of Peru and Bolivia. The two plasmids are closely related to each other and carry the qnrB19 gene as the sole resistance determinant, located in a conserved genetic context between the plasmid RNAII sequence (which controls plasmid replication) and the plasmid Xer site (involved in plasmid dimer resolution). ISEcp1-like or other putative insertion sequences are not present in the qnrB19-flanking regions or elsewhere on the plasmids. Since we previously observed a high prevalence (54%) of qnrB genes in the metagenomes of commensal enterobacteria from the same population of healthy children, the presence of pECY6-7- and pECC14-9-like plasmids in those qnrB-positive metagenomes was investigated by PCR mapping. Both plasmids were found to be highly prevalent (67% and 16%, respectively) in the qnrB-positive metagenomes, suggesting that dissemination of these small plasmids played a major role in the widespread dissemination of qnrB genes observed in commensal enterobacteria from healthy children living in those areas.
________________________________________
* Corresponding author. Mailing address: Dipartimento di Biologia Molecolare, Sezione di Microbiologia, Università di Siena, Policlinico Santa Maria alle Scotte, 53100 Siena, Italy. Phone: 39 0577 233455. Fax: 39 0577 233870. E-mail: rossolini@unisi.it
Published ahead of print on 14 December 2009.

Antibiotics - A Review of ED Use

2010-04-26T09:57:00.004-04:00

Author: Katherine M Hiller, MD, Clinical Assistant Professor, Department of Emergency Medicine, University of ArizonaCoauthor(s): James Li, MD, Former Assistant Professor, Division of Emergency Medicine, Harvard Medical School; Board of Directors, Remote Medicine

Golden Rules of ED Antibiotic Use
Antibiotic therapy ideally is determined by isolation of the offending organism and determination of its antibiotic susceptibility pattern. This information is usually not available in the acute setting of the emergency department (ED), and it is often necessary to make treatment decisions without precise knowledge of infectious source or microbial species. In certain cases (eg, suspected meningitis, gram-negative sepsis, bacterial peritonitis, pneumonia), early empiric therapy may be lifesaving.
The choice of an antimicrobial agent should always be based on the most likely involved organism. Guides, such as the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, are useful in suggesting initial therapy and may be supplemented by knowledge of a certain hospital's susceptibility patterns. Frequently, more than one antibiotic regimen is appropriate for the disease process.
The authors recommend that emergency physicians familiarize themselves with a short list of inexpensive and established antibiotics. These should be considered the main arsenal against microbial disease and, except in unusual circumstances, should be used before other treatments.
Antibiotics prescribed but not taken are worth little to a sick patient. Compliance can be optimized by optimizing drug formulation and minimizing frequency of dosing, duration of treatment, unpleasant side effects, and cost.
For these reasons, single-dose courses administered in the ED (eg, benzathine penicillin, cefixime, ciprofloxacin, fluconazole, metronidazole) greatly improve compliance over traditional multiday multidose regimens.1,2
Throughout this article, antibiotics appearing in boldface are favored by the authors because of their availability, cost, dosing schedule, and spectrum of coverage.
Finally, where possible, pricing for medications has been included as an educational resource for both healthcare workers and patients. Injectable drug prices are current as of 2009 and are taken from the national "Average Wholesale Price" database used by the Centers for Medicare & Medicaid Services. International price comparisons are taken from the International drug price guide. Oral drug prices are taken from national prescription vendors, and include, where applicable, the $4/course formularies adopted in 2008 by WalMart, Hannaford Grocers, KMart, and Rite Aid Pharmacies.Note: A one-page reference table with key therapy recommendations taken from this article can be downloaded in Adobe Acrobat format by clicking the Antibiotics Guidelines Summary.
Recent Updates From the Medical Literature
A late influenza season in 2008-09 and the first influenza pandemic in 40 years in 2009-10 prompted a closer look at the use of antivirals for influenza. In general, antivirals for influenza are only effective if begun within 24-48 hours of onset of symptoms and even then confer at most 3-5 days fewer symptoms. Most healthy persons with illness consistent with influenza do not need antiviral medication. The CDC recommends treating all patients hospitalized for influenza, all patients with lower tract infection or clinical deterioration, all patients younger than 2 years old or older than 65 years old, pregnant and postpartum women, and patients with chronic medical or immunosuppressive conditions.3 An IV neuraminidase inhibitor, peramivir, is now available for inpatient influenza treatment. Current recommendations are detailed later in this article.In 2007, the CDC updated treatment guidelines for gonococcal infection and associated conditions. Fluoroquinolones are no longer recommended to treat gonorrhea in the United States. The recommendation was based on analysis of new data from the CDC’s Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP). The data from GISP showed the proportion of gonorrhea cases in heterosexual men that were fluoroquinolone-resistant (QRNG) reached 6.7%, an 11-fold increase from 0.6% in 2001. This limits treatment of gonorrhea to drugs in the cephalosporin class (ceftriaxone 125 mg IM once as a single dose). Fluoroquinolones may be an alternative treatment option for disseminated gonococcal infection if antimicrobial susceptibility can be documented. For more information, see CDC Updated Gonococcal treatment recommendations.In 2006, the CDC also updated guidelines for tetanus immunization. Adults should receive Tdap instead of Td when receiving boosters during treatment of wounds. Click to jump to details.Penicillin allergy cross-reactivity with cephalosporins is significantly overstated. Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins is much less than the 10-15% commonly cited. No cross reactivity exists between penicillins and third-generation cephalosporins. However, if a patient has known anaphylaxis to penicillin, caution with cephalosporin use still is warranted.4,5,6,7
Classically, quinolone antibiotics have been contraindicated in pediatric and pregnant populations due to the joint and cartilage destruction observed in multiple different animal models. Recent reviews of compassionate quinolone use both in the United States and abroad have proposed that this complication is probably not as common in the pediatric population. Approximately 1.5% of patients with cystic fibrosis given ciprofloxacin experienced self-limited arthralgias (also a complication of their disease process). None had joint or cartilage destruction.8 Currently, anthrax is the only FDA-approved indication for quinolones in the pediatric population.
Neisseria meningitidis has become a leading cause of bacterial meningitis in the United States after dramatic reductions in the incidence of Streptococcus pneumoniae that have been achieved using conjugate vaccines.9 A new tetravalent meningococcal vaccine may further alter the pattern of disease and change treatment recommendations during epidemics.
Resistant organisms continue to increase the need for innovative and effective treatments during severe infections. Some of the newer antibiotics on the horizon that may improve our treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) include linezolid, quinupristin, dalfopristin, and daptomycin.10 Additionally, older antibiotics, such as sulfamethoxazole/trimethoprim and doxycycline, may play a role in treatment of MRSA.11 Treatment of simple cellulitis with intravenous (IV) antibiotics administered on a daily basis through the ED or through home health visits is as effective as inpatient treatment.12
Finally, the time of mandated blood cultures prior to administration of antibiotics may be ending. An increasing body of evidence demonstrates lack of clinical usefulness for such infections as pyelonephritis13 , cellulitis14 , and pneumonia15 . However, in the setting of undifferentiated bacteremia, blood should be cultured prior to starting treatment, unless this would cause undue delay. Increasing incidence of community-acquired MRSA may have impact on the value of cultures for certain infections.

Empiric Antibiotic Therapy

Broad-spectrum antibiotics
These agents are generally chosen for empiric treatment of potentially life-threatening infections of unknown bacterial origin. Single agents mostly are related to penicillin (eg, second- or third-generation cephalosporins, imipenem, beta-lactam/beta-lactamase inhibitors [BL/BLI]), with the exception of the newer generation fluoroquinolones and chloramphenicol. This last agent is used widely outside the United States because of its low cost and availability as an inexpensive oral treatment (<$0.01/250 mg tablet).
In the United States, chloramphenicol may be considered an alternative for cases of penicillin-resistant bacteria or for penicillin-allergic patients with sepsis or meningitis. Within the United States, large differences in cost exist between commonly used broad-spectrum antibiotics, as demonstrated by these prices: ceftriaxone ($11/2 g, $15/250 mg), cefotaxime ($23/2 g), imipenem ($82/1 g), ticarcillin/clavulanate ($17/3.1 g), piperacillin/tazobactam ($2/3.375 g), and ampicillin/sulbactam ($13/3 g).
Several new-generation fluoroquinolones have been introduced as powerful broad-spectrum antibiotics. Moxifloxacin and gatifloxacin are marketed and FDA approved for a wide variety of inpatient and ambulatory indications including chronic bronchitis, nosocomial and community-acquired pneumonia, diabetic foot infection, osteomyelitis, and uncomplicated urinary tract infection. These new agents distinguish themselves from older fluoroquinolones by their activity against gram-positive bacteria (eg, penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus); gram-negative bacteria, and anaerobes. Under most conditions, they achieve equal serum levels whether dosed orally or IV and are given in single daily doses.
Broad-spectrum agents should not be used empirically and indiscriminately for all infections. The major argument against such use is the development of resistant organisms. Routine use of broad-spectrum antibiotics for minor infections significantly adds to infection and colonization of the general population with increasingly hardy microbes that are difficult to treat. According to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sources, indiscriminate use of broad-spectrum antibiotics more than doubles an individual's chance of acquiring future infection with a resistant organism. The relative risk increases from 3.1 to 5.6.16 For fluoroquinolones, this argument is even more important because resistance is mediated by a single plasmid, which confers resistance to the entire class of agents. Major resistance thus may rapidly be acquired, unless strict controls against widespread use are put into place.
For these reasons, the newer broad-spectrum fluoroquinolones should be reserved as second-line agents for use when traditional broad-spectrum antibiotics are contraindicated or have failed. This approach is similar to some hospital policies reserving use of antimicrobials such as vancomycin, ceftriaxone, and imipenem for special situations.17,18 From a patient-based perspective, such a policy will protect individuals from the more-than-doubled risk of future superinfection with a highly resistant organism. From a population-based perspective, this also will protect communities from multidrug-resistant endemics. Multidrug-resistant S aureus, Enterococcus species, Pseudomonas aeruginosa, malaria, and tuberculosis are current examples of endemics resulting from indiscriminate utilization of antimicrobial therapy.

Cephalosporins
When in doubt, second- or third-generation cephalosporins are a good choice for many bacterial infections. Antimicrobial coverage is largely similar within this class and includes gram-positive, gram-negative, and strict anaerobic species. Coverage differences are minor and are primarily relevant if P aeruginosa is suspected (see Pseudomonal infection section). Examples of this class include cefmetazole, cefuroxime, cefoxitin, cefotetan, and cefamandole.
In certain hospitals, one second- or third-generation cephalosporin may be less expensive than others due to special agreements with the supplier. Use the least expensive one if there is significant cost savings. However, relative to the cost of IV setup (>$100), cost differences between cephalosporins may be small. Published average market prices to pharmacies for typical unit doses of these drugs are as follows: cefuroxime ($13/1.5 g), cefepime ($45/2 g), cefoxitin ($23/2 g), cefotaxime ($23/2 g), ceftazidime ($36/2 g), and ceftriaxone ($11/2 g).

Anaerobic coverage
Antibiotics with good anaerobic coverage include metronidazole (<$1/500 mg PO, $3/500 mg IV), clindamycin ($4/600 mg IV), and any BL/BLI (amoxicillin/clavulanate [$5/850 mg PO]; ampicillin/sulbactam [$13/3 g], piperacillin/tazobactam [$2/3.375 g]). For surgical and gynecologic cases in which soiled peritoneum is possible, metronidazole must be used because it is the only agent that covers Bacteroides fragilis, the most common colonic microbe. Although practically all antibiotics have been associated with Clostridium difficile colitis, clindamycin bears the dubious distinction of causing the most cases of this potentially fatal adverse effect. For this reason, metronidazole is the preferred agent for anaerobic coverage.

Pseudomonal coverage
If serious pseudomonal infection is suspected, double coverage is recommended. Antibiotics with activity against P aeruginosa include ceftazidime, ticarcillin, aminoglycosides, imipenem, meropenem, levofloxacin, and ciprofloxacin. As for other antimicrobial regimens, the two agents chosen should be from different classes. For example, the combination of ticarcillin/ tobramycin is good, whereas a combination of ceftazidime and imipenem is not. Piperacillin/tazobactam is a poor choice for treating pseudomonal infections unless used in higher-than-normal doses and combined with an aminoglycoside. Deaths have been reported from pseudomonal infections when using manufacturer-recommended doses of this drug, even when combined with a second agent.

Antibiotic-resistant gram-positive cocci
Several species of resistant gram-positive cocci warrant special consideration. Many are sufficiently virulent that an incorrect choice of initial antibiotic may rapidly be fatal to the patient. Recent reports hallmark the increasing incidence of community-acquired MRSA. Such cases actually represent infection by one of two subspecies of S aureus that are genotypically and phenotypically distinct.
The more traditional nosocomially-acquired MRSA has also been identified in the community in increasing numbers. This strain of MRSA is multidrug resistant, making treatment a challenge. True community-acquired MRSA is a different strain of S aureus and (while resistant to methicillin) is susceptible to many common treatment regimens.
Vancomycin ($8/2 g) should be used initially for any suspected severe infection, including line sepsis, endocarditis, and meningitis. In special cases of severe infection, other newer agents may be used instead of vancomycin. These cases include patients who have been hospitalized within the past 24 months, have had outpatient visits within the past 12 months, have been admitted to a nursing home within the past 12 months, have been on antibiotics within the past 12 months, have undergone hemodialysis, have chronic illnesses, are intravenous drug users, or are in close contact with other persons with MRSA. Such patients may receive linezolid ($119/600 mg), or daptomycin ($248/500 mg) instead of vancomycin.If the patient has no risk factors for the nosocomial-type MRSA, antibiotics with historical effectiveness against S aureus may be used. These include nafcillin, trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMZ), and clindamycin. However, if any form of nosocomial-type MRSA is possible, treatment with vancomycin or newer agents should be continued until cultures exclude MRSA or, in the presence of MRSA, prove its sensitivity to other agents.
Minor infections with non-nosocomial-type community-acquired MRSA may be treated with a penicillinase-resistant penicillins (oxacillin, dicloxacillin), first-generation cephalosporins, TMP-SMZ, or tetracyclines.10 Coverage should be tailored by reviewing the local antibiogram for MRSA and should include streptococcal coverage when appropriate.

HIV-infected patients
Community-acquired bacterial pneumonia is the most common cause of pneumonia among all HIV-infected individuals. However, other pathogens must be considered because of the relative immunocompromise in these patients, particularly in those with diminished CD4+ cell counts. Pulmonary tuberculosis (TB), coccidioidomycosis, and other diseases present atypically in HIV-infected patients. In HIV-infected patients with cough, the presence of prior TB exposure, hemoptysis, nocturnal sweats, weight loss, or a previously positive purified protein derivative (PPD) skin test result should prompt rapid patient isolation in a negative-pressure room and initiation of a TB workup (ie, TB-specific blood cultures, sputum staining, and culture). For further information, see Tuberculosis.If suspicion is high, isolating such patients even without overt symptoms is sometimes appropriate. Chest radiographic findings can be normal in 20% of cases of HIV-associated pulmonary TB.
In patients with CD4+ counts less than 200/mm3 who are not receiving prophylaxis, IV TMP-SMZ should be used to cover Pneumocystis carinii pneumonia (PCP). Additionally, a 1990 report by the National Institutes of Health/University of California concluded that prednisone 40 mg by mouth twice daily has been shown to reduce mortality in patients with PCP when the PO2 is <70>35. Note that the mortality rate is high even with therapy: 10-20% in patients without hypoxia and 20-40% in patients with hypoxia.19
Gram-negative sepsis
Gram-negative sepsis is associated with high rates of morbidity and mortality due to production of bacterial endotoxin. For presumptive treatment of life-threatening sepsis in adults, coverage for possible gram-negative bacteremia is recommended using two antibiotics with good gram-negative activity.20 Good choices include a third-generation cephalosporin or BL/BLI, plus a fluoroquinolone or an aminoglycoside. Examples of such coverage include ceftriaxone and gentamicin, or cefmetazole and ciprofloxacin. Many possible drug combinations are acceptable as long as the antibiotics are not of the same class.

Bacterial meningitis
In the setting of suspected meningitis, antibiotics should be initiated immediately, preferably before or at the same time cerebrospinal fluid (CSF) is drawn for analysis.21 Antibiotics will not affect CSF cell counts for several hours, and more importantly, the patient will receive early treatment for a possibly rapidly progressive disease. For immune-competent adults, use a third-generation cephalosporin alone (ceftriaxone, $11/2g). For infants, elderly, or immunocompromised patients (eg, alcoholics, patients with renal failure), add ampicillin to cover Listeria monocytogenes. In regions with documented highly resistant pneumococcus, the CDC recommends adding vancomycin until culture results are available. In suspected herpes simplex encephalitis, especially in neonates, addition of acyclovir should be included empirically.22

Pneumonia
The American Thoracic Society (ATS) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) have both published guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP).23,24 For outpatient treatment of pneumonia, both recommend either a macrolide (clarithromycin or azithromycin) or doxycycline. For outpatient treatment, the IDSA guidelines also suggest single-agent treatment with a respiratory fluoroquinolone. However, the ATS guidelines reserve single- and double-agent fluoroquinolone treatment (the latter with an added beta-lactam drug) for outpatient treatment of patients with pulmonary or cardiac comorbidities. The beta-lactam agent is suggested due to the greater prevalence and morbidity of gram-negative infection in this population. Ciprofloxacin is generally a poor choice for CAP due to its poor coverage of Streptococcus pneumoniae.25,26
Inpatient treatment regimens for pneumonia include monotherapy with a respiratory fluoroquinolone or combination therapy with both IV beta-lactam and macrolide agents together. For patients with no comorbidity and no risk factors for gram-negative organisms or drug-resistant Pneumococcus, ATS endorses monotherapy with IV azithromycin alone. The IDSA recommends that all treatment regimens for ICU-admitted patients include a beta-lactam. Patients with acute necrotizing pneumonia should receive vancomycin to cover MRSA. Both organizations' recommendations cover the 7 most likely pathogens causing pneumonia: S pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, S aureus, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumoniae, and Chlamydia pneumoniae.
Institutionalized patients and patients with structural lung disease are at risk for pseudomonal pneumonia. For these and other patients at risk for such infection, at least two antipseudomonal antibiotics with activity against drug-resistant Pneumococcus and Legionella are warranted (eg, BL/BLI plus ciprofloxacin).

Other Respiratory Infections

Bronchitis
Unless the patient has COPD or another compelling reason, do not prescribe antibiotics for acute bronchitis.27,28 Acute bronchitis appears clinically similar to pneumonia (eg, fever, productive cough). However, examination and radiographic findings of pneumonia are lacking. Most of these cases are viral.29 Over-prescription of antibiotics in this population is a major source of resistance. It also doubles an individual patient's chance of later contracting a resistant infection.30 Consider making exceptions for patients with severe underlying disease (eg, congestive heart failure) who would be unable to tolerate the small risk of bacterial infection or for patients who are symptomatic for more than 10 days, in whom Mycoplasma infection becomes a greater possibility.
In contrast to the general guideline of withholding antibiotics for acute bronchitis, antibiotics are indicated for patients with COPD with an acute exacerbation of chronic bronchitis.31 Chronic bronchitis is defined as a productive cough for 3 or more months per year for 2 or more years. Acute exacerbation of chronic bronchitis is defined as an increase in cough, sputum production, dyspnea, or wheezing. Fever is not usually present, and examination or radiographic findings of pneumonia are lacking. Recommendations include TMP-SMZ ($4/10-d course), azithromycin ($26/course), or doxycycline ($4/10-d course).
Except in streptococcal pharyngitis, doxycycline ($4/10-d course) or TMP-SMZ ($4/10-d course) are as effective for respiratory tract infections as any extended-spectrum oral cephalosporin (eg, cefuroxime, cefadroxil, cefpodoxime, and cefaclor), which are all prohibitively expensive ($97, $140, $114, and $114/10-d course, respectively). However, a generic version of cefaclor is available in some areas ($42/10-d course). Consequently, for pricing reasons, doxycycline or TMP-SMZ are recommended in any situation in which such cephalosporins are considered.32

Influenza
The majority of influenza cases are due to influenza A. Amantadine and rimantadine have been approved for many years for use against influenza A. However, since 2005, neither are recommended by the CDC because significant resistance has evolved for both drugs. Neuraminidase inhibitors, such as oseltamivir and zanamivir, have variable resistance patterns to seasonal influenza, and each are associated with significant gastrointestinal (oseltamivir) and respiratory (zanamivir) side effects.For the 2009-10 influenza season, the CDC recommends treating all patients hospitalized for influenza, all patients with lower tract infection or clinical deterioration, all patients younger than 2 years or older than 65 years, pregnant and postpartum women, and patients with chronic medical or immunosuppressive conditions.3 An IV neuraminidase inhibitor, peramivir, is now available for inpatient influenza treatment.Antivirals for influenza are only effective if begun within 24-48 hours of onset of symptoms, and even then confer at most 3-5 days of fewer symptoms. Most healthy persons with illness consistent with influenza do not need antiviral medication.Prophylaxis for influenza with antiviral medication may decrease disease and may be considered when the patient is at high risk for influenza-related complications and has had close contact with someone likely to have had influenza. However, the CDC recommends education on the signs and symptoms of influenza with instructions to initiate early treatment as a preferred strategy for control.

Common Outpatient Infections: Above the Belt

In late 1997, the CDC launched a major campaign to educate physicians and patients about the dangers of inappropriately using antibiotics for coughs, colds, and sore throats. New guidelines and patient brochures are being developed so physicians will be able to advise their patients while being supported by federal recommendations (see Images 1-3). Educational materials are available free of charge from the CDC at (404) 639-2215.

Sinusitis
Both physicians and patients over-diagnose acute sinusitis. Distinguishing it from chronic sinusitis, which has a different treatment and prognosis, is important. Acute sinusitis typically presents with nasal congestion, purulent nasal discharge, and facial pain. In the immunocompetent host, antibiotics are initially unnecessary.33 Initial treatment should consist of topical decongestants used every 4 hours, steam inhalations, saline flushes and advice to sleep in a semi-upright position to facilitate drainage if the maxillary sinus is involved. Antibiotics should be used in toxic-appearing patients, those in whom initial therapy fails, and patients with comorbid conditions.34 TMP-SMZ for 3 days is as effective as a traditional 10-day course ($4/course).35

Otitis media
Ironically, no type I scientific evidence exists for empiric treatment of otitis media, despite the fact that antibiotics are almost universally used in the United States for such infection. Standard of care in Europe is initial observation. However, antibiotic therapy in the United States has huge financial implications, accounting for $4 billion in annual costs and some 25% of all medical prescriptions.36
In a large review (n=5,400), 81% of patients with otitis media had spontaneous clinical resolution.37 Four studies found no difference in cure rate between traditionally prescribed oral antibiotic regimens and single-dose IM ceftriaxone, dosed 50 mg/kg.38,39,40 In the fourth study (RCT, n=648), investigators found that parents uniformly preferred IM dosing to the traditional course of oral antibiotics.41 Consider a single dose of ceftriaxone IM if antibiotics are to be used.

Pharyngitis
Acute pharyngitis is most commonly caused by viruses. However, in order to prevent rheumatic fever and its complications, group A beta-hemolytic streptococcal (GABHS) pharyngitis should be recognized and treated. For compliance reasons, single-dose benzathine penicillin ($56/1.2 mU) is recommended for GABHS pharyngitis or tonsillitis. The recommended dosage is 600,000 units intramuscularly for patients weighing 27 kg or less, and 1,200,000 units for patients weighing more than 27 kg. If oral penicillin must be used, twice-daily dosing has been found as effective as 4-time daily dosing ($8/500 mg bid for 10 d). A full 10-day course is necessary for eradication.42,43,44 Suitable alternatives for cases of penicillin allergy are oral erythromycin for 10 days ($10/course) or azithromycin 500 mg PO for one dose then 250 mg PO daily for 4 days ($26/course).
In some hospitals, rapid streptococcal antigen detection kits are available. They are highly specific but lack sensitivity. Therefore, a throat culture should always be sent when 48-hour follow-up is possible. Because throat cultures are often impractical for ED use, various criteria correlating clinical findings with positive cultures have been developed.45 According to one authority, patients should be treated in the emergency department for presumed GABHS when the incidence of GABHS pharyngitis and its complications are high, when patients are contacts of others with documented GABHS, in patients with scarlet fever, and in areas without adequate laboratory facilities to perform a rapid strep test.46 Another authority adds lack of cough to the list of accompanied findings but recommends empiric treatment if 2 or more of these 4 findings are present.47
Several trials have demonstrated shortened clinical courses of pharyngitis when steroids (dexamethasone, betamethasone, and prednisone) were coadministered with antibiotics.48,49,50 Antibiotics should always be administered with steroids in this setting to prevent overwhelming bacteremia. Death in a previously healthy adolescent has been reported from disseminated infection associated with adjunctive steroid treatment for pharyngitis.51 Steroids are not recommended in patients who are pregnant or have HIV, thrush, or ulcerative pharyngitis.

Common Outpatient Infections: Below the Belt

Urinary tract infections
A single dose or 3-day course TMP-SMZ is recommended for simple cases of cystitis ($1/single dose, $4/3-d course). In areas where resistance of Escherichia coli to TMP/SMX is greater than 10-20%, ciprofloxacin should be used instead.52 Use a 10-14-day course in patients who are male, preteen, older than 65 years, use a diaphragm, have diabetes, have recent recurrences of UTI, or have symptoms lasting more than a week. Pyelonephritis should be treated for 14 days.
Pelvic/vaginal infections
Treating vaginal candidiasis with a single dose of oral fluconazole (150 mg, $12/dose) is cheaper and more effective than topical preparations. Trichomoniasis and bacterial vaginosis can both be treated with a single oral dose of metronidazole ($3/2 g).
Distinguish pelvic inflammatory disease (PID) from simple cervicitis. Although the causative bacterial species are similar, outpatient PID should not be treated with single-dose oral agents but with IM ceftriaxone ($15/250 mg) plus doxycycline for 14 days ($4/course). If parenteral cephalosporin therapy is not feasible, use of fluoroquinolones (eg, levofloxacin 500 mg PO qd for 14 d [$195/course] or ofloxacin 400 mg PO bid for 14 d [$175/course]) with or without metronidazole (500 mg PO bid for 14 d [$4/course]) may be considered if the community prevalence and individual risk of gonorrhea is low. Increasing fluoroquinolone resistance in gonococcal isolates necessitates treatment regimens that do not rely on fluoroquinolones for gonococcal coverage. Tests for gonorrhea must be performed prior to instituting therapy and if positive, the patient managed without fluoroquinolone therapy.For more information see, Recent Updates From the Medical Literature.
Patients with suspected cervicitis must be treated for both gonococcal and chlamydial infection because co-infection exists in up to 40% of cases. Use cefixime 400 mg orally once plus azithromycin 1 g orally once ($39/1 g). Although the manufacturer of cefixime discontinued the drug in 2002, Lupin Limited began to re-manufacture cefixime in 2004. Supplies are still limited. As an alternative to the above regimen, 2 g of azithromycin in a single dose covers both gonococcal and chlamydial cervicitis; however, an increased incidence of gastrointestinal side effects exists. The single-dose regimens for chlamydia are recommended over the traditional 10-day doxycycline treatment because overall compliance with a 10-day regimen is dismal. In one survey, of 386 women given 10-day prescriptions of doxycycline for PID, only a third reported compliance. Of the rest, 41% stopped their medication after 4 days, and the remainder never filled their prescriptions.
Note that none of these therapies except for an extended course of doxycycline (14-d bid) adequately covers syphilis. Although the incidence of syphilis has diminished greatly in the United States, it has reemerged in recent years. A quarter of these cases occur in HIV-positive patients. In patients diagnosed with a sexually transmitted disease, consider obtaining syphilis serologic tests (eg, rapid plasma reagin [RPR], venereal disease research laboratory [VDRL]). Patients should have adequate follow-up in the event serologic testing demonstrates the disease. In 1998, the CDC changed its recommended treatment of primary syphilis from a single dose to 3 weekly doses of benzathine penicillin ($112/2.4 mU IM). In cases of neurosyphilis, recommended treatment is 2 weeks of inpatient IV penicillin (4 mU IV q4h).

Sexual assault
Give cefixime (400 mg single dose), plus azithromycin (1 g oral sachet once; $39), plus HBIG (0.06 mL/kg IM) if not vaccinated, plus Plan B or Ovral (2 tablets immediately and 2 tablets in 12 h). Consider promethazine for nausea.

Wounds, Bites, and High-Risk Exposures
The most important aspect of wound management in overall reduction of infection rate is mechanical cleansing. When possible, perform this using high-pressure irrigation (eg, 35 mL syringe and <19-gauge href="javascript:showcontent(">53,54 Soap and water may be equally effective in out-of-hospital settings. Noncontaminated facial and scalp lacerations do not need irrigation.55 Use a minimum of 200 mL; higher volumes are more effective. Avoid peroxide, Betadine, and chlorhexidine, which damage viable tissue.56 Half-strength peroxide swabbed on sutured wounds every 6 hours will reduce scarring from blood clot.57 Antibiotic ointment (eg, bacitracin) has been shown to reduce incidence of wound infections.58
Classify wounds as tetanus prone or not. Tetanus-prone wounds are deep, dirty, devitalized, or older than 6 hours. About 60 cases of tetanus occur in the United States per year, mostly in elderly patients whose immunity has waned. For tetanus-prone wounds, if the patient is not immunized (ie, <3>3 doses but last dose given >5 y prior), give active immunization only. For non–tetanus-prone wounds, give active immunization only, using 10 years as a cutoff. Active immunization is a combination tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine (Tdap, 0.5 mL IM). This represents an updated recommendation by the CDC in 2006, and should be given to patients aged 11-64.59 In children younger than 8 years, give diphtheria, pertussis, and tetanus (DPT) instead. Passive immunization is tetanus immune globulin (TIG) 500 units deep IM.
The literature provides 5 indications for prophylactic antibiotics in wounds. These include intraoral lacerations, complicated human or dog bites, cat bites, and foot puncture wounds. Although commonly used, little evidence exists that prophylactic antibiotics are useful for patients with significant comorbidities (eg, diabetes mellitus [DM]), cirrhosis, advanced age, immunosuppression).57 Prophylactic antibiotics are not indicated for missile wounds.60 When indicated, use an antibiotic with coverage for staphylococci as well as one that covers those species unique to the type of wound.
In high-risk wounds (eg, hand wound, those in immunocompromised patients, cat bite, wound in areas of reduced vascularity), give the initial dose of prophylactic antibiotic intravenously within 3 hours of injury for best efficacy. For bites, use a BL/BLI antibiotic for the initial IV dose (eg, ticarcillin/clavulanate 3.1 g or piperacillin/tazobactam 3.375 g).
A common wound encountered in the emergency department is the through-the-shoe puncture wound. This presents a 10% risk for infection, 90% from pseudomonads in wounds involving rubber-soled shoes. These infections can progress to osteomyelitis.46 Antibiotic prophylaxis is controversial.61 Ciprofloxacin has been suggested; however, it is too expensive for universal use and is contraindicated in children. An alternative is TMP-SMZ, which has mild activity against pseudomonads and other skin flora, and is inexpensive. All patients need instructions on self-wound checks and follow-up.
Prophylactic antibiotics are used to prevent, not treat, an infection, so therapy duration can be shortened. However, no consensus exists as to exact duration needed. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy suggests 3 days if no wound inflammation exists, or 3 days past the clearance of wound inflammation. Alternatively, give a 2-day course ending with a formal wound check. If the wound is infected at the time of reexamination, antibiotics can be continued.

Skin infections
Cephalexin is recommended by many (500 mg qid, $4/10-d course). For convenience, it may also be dosed 2 or 3 times daily, instead of the traditional 4 times daily (manufacturer's insert). Alternatives to cephalexin include dicloxacillin (250 mg qid, $22/10-d course), TMP-SMZ ($4/10 d), and doxycycline ($4/10d). The latter two may provide additional coverage against CA-MRSA species in regions where this has become endemic.

Bite wounds
Cats cause only 5% of bites presenting to emergency departments, but these bites are associated with a high risk of infection (80%). Most infections (80%) are caused by Pasteurella multocida, a pleomorphic gram-negative rod. For cat bites, amoxicillin/clavulanate 500 mg bid ($17/d) is recommended. Less costly alternatives include doxycycline 100 mg bid, penicillin V 500 mg bid/qid, and TMP-SMZ bid (all $4/course).
Dog bites cause the majority (90%) of bites presenting to emergency departments but are associated with a low risk of infection (5%). Dog maulings in the United States kill 18 persons annually; 60% occur in children younger than 11 years. In the United States, about 2% of the population is bitten annually; 800,000 people require medical attention.62 Infections are usually polymicrobial. Antibiotic prophylaxis has no proven benefit. However, the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy suggests amoxicillin/clavulanate as above. Less costly alternatives include clindamycin 150 mg qid plus TMP-SMZ double strength (DS) bid. Treat patients who have been bitten by a dog and who have had a splenectomy with prophylactic penicillin due to increased risk of sepsis and death due to the rare bacterial species Capnocytophaga canimorsus.
Human bites comprise 3% of bites presenting to emergency departments and are associated with a 50% infection rate. Many human bites are clenched fist injuries, which are particularly high infection risks. Amoxicillin/clavulanate is recommended as above. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy suggests 5 days of prophylaxis. Patients discharged from the emergency department should have a follow-up check in 24 hours. Consider passive immunization for hepatitis B with immune globulin (HBIG) 0.06 mL/kg IM.

Rabies
An average of one human rabies case is reported annually in the United States, mostly in immigrants. In nonimmigrants, human rabies is almost entirely due to exposure to infected bats. Other high-risk animals include skunks, raccoons, foxes, and wild carnivores. Treat patients with bites from all of these animals for rabies. Only a fraction of rabid animals are domesticated, and nearly half of all rabid animals are raccoons.63 Interestingly, only one human rabies case from raccoons has ever been reported.64 Low-risk animals include dogs and cats.
Because of pet vaccination, an observed 8,000 canine cases of rabies in 1946 dropped to 128 in 1988. Do not treat patients with these bites unless a rabid animal is suspected. Other recommendations include a 10-day observation of pets and killing of all wild animals for immediate examination of brain tissue using fluorescent antibodies. Currently, zero-risk animals include cows, pigs, rabbits, rats, squirrels, mice, hamsters, gerbils, and nutria.
Treatment includes passive and active immunization. Cost exceeds $1,500 per case.65 This consists of human rabies immune globulin (HRIG, $750/100 kg dosing) 20 IU/kg, half of the dose infiltrated around the wound and half IM, and human diploid cell vaccine (HDCV, $202/dose) 1 mL IM at a site distant from the immunoglobulin on days 0, 3, 7, 14, and 28.66,67

HIV—Post-exposure prophylaxis
In high-risk source patients (eg, known symptomatic HIV infection, AIDS, acute seroconversion, known high viral load) or exposures (eg, large-bore hollow needle, deep puncture, visible blood on device, needle used in patient's artery or vein), the recommended 2-drug regimen (ie, zidovudine [ZDV] plus lamivudine [3TC]; or 3TC and stavudine [d4T]; or d4T and didanosine [ddI]) should begin within 60 minutes of exposure. If the source is high risk and there was a high-risk exposure, a 3-drug regimen is recommended.68 Other retroviral agents can be substituted for these agents. However, nevirapine is not recommended because of several reported cases of life-threatening hepatotoxicity occurring during prophylaxis. Also give HBIG (0.06 mL/kg IM) for those not vaccinated against hepatitis B.
Mucocutaneous exposures should receive 2 drugs prophylactically in cases involving high-risk source patients or large volumes of blood. Postexposure prophylaxis is not recommended (but may be considered) when the source is unknown or when the source patient's HIV status is unknown.
For questions not answered by this section, the US Department of Health and Human Services has a toll-free 24-hour number available to clinicians for advice on postexposure prophylaxis: (888) 448-4911.

Meningococcus
Administer ciprofloxacin 750 mg once by mouth. Pregnant women and children can receive ceftriaxone 125 mg IM once. One study suggests that azithromycin may be effective for chemoprophylaxis as well.69 For repeated exposures in high-risk occupations, a conjugated tetravalent meningococcal vaccine is available.
Positive tuberculin skin test
See paragraph on tuberculosis in this text for more detail. Isoniazid 300 mg daily for 6 months (or 900 mg twice weekly for 12 mo) reduces lifetime risk of death from TB from over 6% to nearly zero. A recently validated alternative is daily rifampin and pyrazinamide taken for 2 months.70

Keywords
antibiotic therapy, antibiotics in the ED, antibiotics in the emergency department, microbial infections, bacterial infections, treatment of bacterial infections, empiric antibiotic therapy, golden rules of antibiotic use, broad-spectrum antibiotics, antimicrobial therapy, cephalosporins, anaerobic coverage, pseudomonal coverage, antibiotic-resistant gram-positive cocci, MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, gram-negative sepsis, bacterial meningitis, pneumonia, respiratory infections, bronchitis, influenza, sinusitis, otitis media, pharyngitis, urinary tract infections, vaginal infections, sexual assault, bites, wounds, rabies

Acknowledgments
The authors and editors of eMedicine gratefully acknowledge the contributions of previous author, Diana Brainard, MD, and Daniel Hayes, PharmD, to the development and writing of this article.

ID Society Calls for 10 New Antimicrobials by 2020

2010-03-25T09:52:00.001-04:00

Emma Hitt, PhD

March 18, 2010 ( UPDATED March 19, 2010 ) — A goal of developing 10 new antibiotics by 2020 has been put forward by the Infectious Diseases Society of America (IDSA). A statement was published online this week and in the April 15 issue of Clinical Infectious Diseases.
The new goal, known as the 10 × '20 initiative, is designed to bring together various resources to "create a sustainable global antibacterial drug [research and development] enterprise with the power in the short-term to develop 10 new, safe, and effective antibiotics by 2020," according to the statement.
Specially, antimicrobials are needed to treat infections caused to the so-called "ESKAPE" pathogens that currently cause the majority of US hospital infections (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species).
According to the IDSA, the decreasing investment in antibacterial drug development, coupled with the increase in antimicrobial resistance, represents an "impending disaster."
"Despite the good faith efforts of many individuals, professional societies, and governmental agencies, the looming crisis has only worsened over the past decade," state the authors from the IDSA Antimicrobial Availability Task Force, led by David Gilbert, MD.
What It Will Take
Dr. Gilbert and colleagues describe the objective as an "audacious" goal. However, Dr. Gilbert explains that "if all of the stakeholders get behind the idea, we certainly have the resources to have 10 new antibacterial drugs in 10 years." He went on to tell Medscape Infectious Diseases that it will take "financial and intellectual investment to get it done."
According to Dr. Gilbert, the goal will require the effort of the scientific community, the legislative branch of the government, and the pharmaceutical industry. He added that the US Food and Drug Administration (FDA) will also need to "adjust their policies such that the traffic pattern through the FDA is smoothly and easily accomplished."
He noted that infectious disease professionals can help by providing support and advocacy in their communities. "Infectious disease consultants are well aware of the need for new antimicrobials," Dr. Gilbert said, "so they should continue to share their anxieties and concerns about the issue."
A Challenging but Not Impossible Goal
"I think that it is possible to meet this goal," said Neil Fishman, MD, president, Society for Healthcare Epidemiology of America, and director, Healthcare Epidemiology, Infection Prevention and Control, University of Pennsylvania Health System. "We are an imaginative and resourceful society, and we certainly answered a similar challenge in the development of antiretroviral drugs for HIV, so I believe we can respond to this challenge."
However, Marin H. Kollef, MD, professor of medicine in the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, pointed out that "the recent experiences with ceftobiprole, telavancin, and tigecycline indicate that the development of new antimicrobials with approvals from the FDA will be a slow process." "This is partly because agreement on the design of studies for indications such as pneumonia has not been reached between the agency and industry," he told Medscape Infectious Diseases.
According to Dr. Kollef, increasing resistance is certainly a problem, but in addition, the industry has shifted away from antibiotic development because these drugs are "not as profitable as drugs for chronic conditions such as hypertension and diabetes," he said. "Also, the recent lack of approvals for new agents will certainly cause drug makers to rethink any investments in this area."
Clinical Effect of 10 New Drugs
Dr. Kollef noted that the effect of 10 new antimicrobials will depend on their ability to overcome current patterns of resistance. "If they are active against the currently problematic pathogens that are often resistant to currently available drugs, then meeting this goal would have a significant impact," he said, but "this would not be true if they were simply 'me too' drugs."
"New drugs are important for addressing the problem of antimicrobial resistance, but they are not going to be the only answer," said Jean Patel, PhD, deputy director of the Centers for Disease Control and Prevention's Office of Antimicrobial Resistance. "It is an important part of addressing the problem," she told Medscape Infectious Diseases, "but we're going to need to continue with prevention and control measures, and it will take both to really address this problem."
Society for Healthcare Epidemiology of America President Dr. Fishman concurred that solving the antimicrobial resistance problem will take more than just the development of new antibiotics. "Resistance is a complex problem, and therefore requires multifaceted solutions," he said. "We need antimicrobial stewardship to make certain that new agents are used appropriately or we will see rapid development of resistance," he said. "We also need infection control to prevent transmission of resistant bacteria when they do occur."
Dr. Gilbert, Dr. Fishman, and Dr. Patel have disclosed no relevant financial relationships. Dr. Kollef is a consultant for the speakers bureau of Merck, Pfizer, Astellas, AstraZeneca, Bard, Kimberly Clark, Accelr8, and Ortho-McNeil. IDSA's initiative has been endorsed by several health agencies including the American Academy of Pediatrics, the American Gastroenterological Association, the Society for Healthcare Epidemiology of America, and the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases