Tigeciclina – un nuevo antibiótico para administración parenteral

La tigeciclina es el primer antibiótico disponible del grupo de las glicilciclinas. Se trata de derivados de la tetraciclina modificados químicamente de tal forma que también son eficaces contra cepas resistentes a las tetraciclinas.
El efecto contra bacterias resistentes es independiente del hecho de si los gérmenes han adquirido su resistencia a través de alteraciones en el ribosoma [Tet(M)] o de mecanismos de eflujo [Tet(A-E)]. La fórmula química de la tigeciclina posee una gran similitud con la de la minociclina. No obstante, existen diferencias considerables en cuanto al espectro antimicrobiano y a las propiedades terapéuticas.1

Propiedades antibacterianas

De forma similar a las tetraciclinas, la tigeciclina también inhibe la biosíntesis proteica de las bacterias por depósito en la subunidad 30S de los ribosomas. De esta forma, se bloquea la acumulación de las moléculas aminoacil-ARN-t en los ribosomas y se impide la prolongación de la creciente cadena proteica. Sin embargo, las glicilciclinas se unen con una afinidad cinco veces superior a la de las tetraciclinas, por lo que también pueden actuar contra bacterias resistentes a las tetraciclinas.
Tigeciclina es eficaz frente a un amplio espectro de gérmenes grampositivos y gramnegativos. El principal efecto es bacteriostático, aunque en algunos gérmenes, como por ejemplo S. pneumoniae y H. influenzae, también se observan efectos bactericidas. Se ha podido demostrar un efecto postantibiótico de alrededor de 3 horas. En el espectro hay estafilococos resistentes a la oxacilina o a la meticilina (SAMR). La concentración inhibitoria mínima frente a estos gérmenes fue de 0,25 a 0,5 mg/l (valor CMI90). También se observa una elevada actividad frente a cepas de E. faecalis resistentes a la vancomicina (ERV).1,2
También se han determinado valores CMI de 0,5 mg/l o inferiores en cepas de E. coli. Se registraron independientemente de si los gérmenes formaban ß-lactamasas (los denominados ESBL, extended spectrum ß-lactamases) o no las formaban. El antibiótico también es activo frente a especies de Acinetobacter (CMI90: 2 mg/l), pero menos contra Proteus. En general, no presenta una actividad suficiente contra Pseudomonas aeruginosa. Las bacterias gramnegativas que sobreexpresan sistemas de eflujo (Mex-XY, AcrAB) presentan una sensibilidad reducida o son resistentes.
La actividad contra anaerobios importantes, como especies de clostridios y bacteroides, es suficiente. Las concentraciones necesarias para inhibir Bacteroides fragilis son variables (valores CMI90 entre 0,25 y 16 mg/l).1

Propiedades farmacocinéticas

La tigeciclina se administra como infusión. La dosis recomendada es de 50 mg/ cada 12 horas, pudiéndose administrar una única dosis inicial doble. En estas condiciones se alcanza el "estado estable" al cabo de tres o cuatro días. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 0,6 mg/l. En diferentes estudios se calcularon valores ABC de alrededor de 3 mg/l x h ó 4,7 mg/l x h.2 La biodisponibilidad tisular del antibiótico es buena, el volumen de distribución aparente es de 600 litros, y alrededor del 70 al 90% del principio activo está unido in vitro a proteínas plasmáticas, en función de la concentración. La tigeciclina se acumula en los granulocitos neutrófilos y las concentraciones intracelulares son de 20 a 30 veces superiores a las registradas en el líquido extracelular.3
La eliminación se produce de forma inalterada mayoritariamente en heces. En orina, se ha determinado un 32%. Una pequeña parte de la dosis se transforma en glucurónido y en otros metabolitos. La semivida de eliminación es de 42 horas. En pacientes con insuficiencia renal significativa o pacientes en hemodiálisis no se apreciaron alteraciones significativas de la eliminación. Por el contrario, la alteración de la función hepática provoca un retraso en la eliminación de la tigeciclina. La semivida se vio prolongada en un 23% (Child Pugh B) o en un 43% (Child Pugh C).4

Eficacia terapéutica

En dos grandes estudios de Fase III a doble ciego, publicados, se examinaron la eficacia y la tolerancia de la tigeciclina en infecciones cutáneas complicadas e infecciones intraabdominales, respectivamente. En cada una de las dos indicaciones se evaluaron conjuntamente y forma adicional los datos publicados en otros dos trabajos.5,6 En las infecciones cutáneas complicadas (por ejemplo, celulitis, abscesos, etc.) se administró una combinación de vancomicina (1,0 g i.v.) y aztreonam a una dosis de 2,0 g i.v. en el grupo control. Los gérmenes más frecuentes fueron estafilococos sensibles y resistentes a la meticilinas, así como E. coli. Pudieron evaluarse clínicamente los datos de más de 800 pacientes. Según los criterios clínicos y microbiológicos no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. Se obtuvo un éxito terapéutico en el 86,5% (tigeciclina) y en el 88,6% (grupo control) de los pacientes. No hubo diferencias significativas en la erradicación de gérmenes entre los grupos de tratamiento.5
En pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, el tratamiento comparador fue imipenem.6 Los diagnósticos más frecuentes en un total de 1.642 pacientes fueron apendicitis complicada, colecistitis o abscesos intraabdominales; los gérmenes más frecuentemente aislados fueron E. coli y Klebsiella. En estas indicaciones tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento. Se obtuvo éxito en el 80,2% (tigeciclina) y el 81,5% (imipenem); en el 86% de los pacientes evaluables de los dos grupos se erradicaron los gérmenes.

Efectos adversos, interacciones

La frecuencia de interrupción del tratamiento por intolerancia fue casi idéntica en todos los grupos. La tigeciclina provocó efectos secundarios gastrointestinales con mayor frecuencia que los antibióticos con los que se comparó. Los pacientes con infecciones abdominales, presentaron náuseas con una frecuencia significativamente superior a la registrada en el grupo control (24,4% frente al 19,0%), siendo la diferencia incluso más evidente en pacientes con infecciones cutáneas. En los estudios de Fase III, se produjeron vómitos en el 19% de los pacientes con tigeciclina, en el 14% con imipenem y en el 3,6% con vancomicina / aztreonam. En cambio, con vancomicina / aztreonam fue más frecuente el incremento de las transaminasas; también las reacciones cutáneas fueron significativamente más frecuentes que con tigeciclina (19,3% frente al 10,6%).
Las investigaciones in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que no cabe esperar interacciones con otros medicamentos que se metabolizan a través de las monooxigenasas dependientes del citocromo P450. Con la administración simultánea de tigeciclina y warfarina aumentaron las concentraciones plasmáticas de warfarina R y S (valores ABC) en un 68% y 29%, respectivamente. Si bien no se ha podido observar un efecto directo en la coagulación de la sangre, se recomienda controlar INR durante la administración simultánea.4

Resumen

Tigeciclina es un nuevo antibiótico para el tratamiento parenteral antibacteriano. Se trata del primer representante de las glicilciclinas cuya estructura y mecanismo de acción presenta similitudes con las tetraciclinas. La tigeciclina actúa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, inclusive aquellas cepas resistentes a tetraciclinas u otros antibióticos (SAMR, EVR y bacterias productoras de ESBL, entre otros). Se administra como infusión breve y se elimina principalmente en forma inalterada con las heces. La biodisponibilidad tisular es buena y el volumen de distribución elevado. La semivida es de alrededor de 40 horas. La dosis habitual es de 50 mg / dos veces al día, tras una dosis inicial única de 100 mg. En amplios estudios a doble ciego, la tigeciclina ha demostrado ser igual de eficaz, en infecciones dérmicas complicadas y en infecciones intraabdominales, que los otros antibióticos utilizados. En infecciones dérmicas, se trataba de una combinación de vancomicina y aztreonam; en los pacientes con infecciones intraabdominales, se utilizó imipenem como comparador. Los efectos secundarios gastrointestinales fueron significativamente más frecuentes con tigeciclina que con los otros antibióticos, mientras que las reacciones cutáneas fueron menos frecuentes que en los grupos control. El principio activo constituye una ampliación esencial de las opciones terapéuticas, especialmente de las infecciones de heridas tras intervenciones intraabdominales en las que cabe esperar cepas SAMR (S. aureus meticilina resistente), así como enterobacterias. También puede considerarse como alternativa útil en infecciones cutáneas bacterianas complicadas, sobre todo cuando existe una alergia frente a otros antibióticos.

NOTA
Este artículo, junto con más de 130 descripciones detalladas de medicamentos, se encuentran en nuestra página web www.zct-berlin.de, en el apartado "Neueinfuehrungen / Kurzbeschreibungen" (Nuevos fármacos / Descripciones breves). En esta página también se mencionan los trabajos citados en el artículo y se facilitan los links directos de los resúmenes de los trabajos originales.


Agradecemos la colaboración de los Profesores H. Lode y R. Stahlmann, editor y coeditor de la Revista Zeitschrift für Chemotherapie. Steinplatz 1. D-10623 Berlin. http://www.zct-berlin.de/

Antes que 'Lucy,' estuvo 'Ardi': descubren los huesos de nuestro antepasado más antiguo

1 de octubre de 2009, 01:00 PM
(www.neomundo.com.ar / saludyciencias.com.ar)

Un equipo internacional de científicos por primera vez ha descrito minuciosamente a Ardipithecus ramidus, una especie de homínido que vivió hace 4.4 millones de años en lo que hoy es Etiopía. Esta investigación se publica en la revista científica Science.
Se cree que el ultimo antepasado común compartido por humanos y chimpancés vivió hace seis o más millones de años. Aunque este Ardipithecus no es el último antepasado común, probablemente compartió varias de las características de este antecesor.
Como comparación, Ardipithecus es más de un millón de años más antiguo que "Lucy", el esqueleto parcial femenino de Australopithecus afarensis.
Hasta el descubrimiento de los nuevos restos de Ardipithecus, el registro de fósiles contenía escasa evidencia de otros homínidos más antiguos que Australopithecus. Y se estableció que "Ardi" era una hembra, que pesaba alrededor de 50 kilogramos y medía unos 120 centímetros de altura.
El análisis
A través de un análisis del cráneo, dientes, pelvis, manos, pies y otros huesos, los investigadores han determinado que Ardipithecus tenía una mezcla de rasgos "primitivos" compartidos con sus predecesores, los primates del Mioceno, y rasgos "derivados", que comparte exclusivamente con homínidos posteriores.
Dada su antigüedad, Ardipithecus nos acerca más al aún elusivo último ancestro común. Sin embargo, varios de sus rasgos no aparecen en los simios africanos de la época moderna.
Por consiguiente, una conclusión sorprendente es que es probable que los simios africanos hayan evolucionado ampliamente desde que compartimos ese último ancestro común, lo que convierte así a chimpancés y gorilas vivos en pobres modelos para el último antepasado común y para entender nuestra propia evolución desde ésa época.
"En Ardipithecus tenemos una forma no especializada que no ha evolucionado mucho en la dirección de Australopithecus. Por lo que cuando vas de la cabeza a los dedos del pie, lo que ves es una criatura mosaico, que no es ni chimpancé, ni es humano. Es Ardipithecus", dijo Tim White de la Universidad de California Berkeley, uno de los principales autores de la investigación.
"Estos artículos de Science contienen una enorme cantidad de datos recolectados y analizados a través de un importante esfuerzo internacional de investigación. Ellos abren una ventana a un periodo de la evolución humana de la que hemos sabido poco, cuando los homínidos primitivos estaban estableciéndose en África, poco después de separarse del último antepasado que compartieron con los simios africanos", dijo Brooks Hanson.
Nuevos conocimientos
Hasta ahora, los investigadores habían asumido generalmente que los chimpancés, gorilas y otros simios africanos modernos han conservado varios de los rasgos del último antepasado que compartieron con los humanos. En otras palabras, se pensaba que este presunto ancestro era más tipo chimpancé que tipo humano.
Por ejemplo, se habría adaptado para balancearse y colgarse de las ramas de los árboles, y quizá anduvo sobre sus nudillos mientras estaba en el suelo.
Sin embargo, Ardipithecus cuestiona esos supuestos. Estos homínidos parecen haber vivido en un entorno boscoso, en donde treparon en cuatro patas a lo largo de las ramas de los árboles como lo hicieron algunos de los primates del Mioceno y caminaron, erguidos, en dos patas, cuando en el suelo.
No parecen haber sido andadores sobre nudillos, o haber pasado mucho tiempo columpiándose y colgándose de las ramas de los árboles, especialmente como lo hacen los chimpancés. En general, los hallazgos sugieren que los homínidos y los simios africanos han seguido, cada uno, diferentes senderos evolutivos, y que ya no podemos considerar a los chimpancés como "reemplazos" de nuestro último antepasado común.