Christian Trigoso Agudo (*)
(*) Médico Patólogo Clínico, Profesor Emérito de Microbiología (UMSA), Miembro de Número de la Academia Boliviana de Medicina, Bacteriólogo Investigador de CONCAMYT (INLASA)
LA JUSTIFICACIÓN
En un mundo cada vez más globalizado se hizo más fácil la diseminación de microorganismos cada vez más evolucionados habida cuenta de la fluida comunicación a través de medios de transporte cada vez más rápidos y masivos entre los humanos de un planeta que se descubrió a sí mismo como una aldea global. Y de manera insólita aquellas industrias farmacéuticas que pregonaban la utilización de los antimicrobianos como la panacea para todos los males, incluidos aquellos de naturaleza no bacteriana, anuncian pomposamente la discontinuación en la investigación y comercialización de nuevas alternativas químicas para enfrentar a enfermedades infecto contagiosas que lejos de desaparecer simplemente retroceden temporalmente para retornar cada vez más agresivas.
No es desconocido el hecho de que nuestros países, elegantemente denominados emergentes, empobrecidos y desprovistos de ciencia y tecnología de competición para con otras naciones, exhiben números de vergüenza en el capítulo precisamente de estas infecciones, añadiéndose además el conjunto de enfermedades que retando a cualquier servicio de salud, se trasladan a residir en los ambientes hospitalarios, provocando verdaderas tragedias al complicar la situación de aquellos pacientes que aquejados por novedosas “máquinas biológicas de combate” terminan por sucumbir, ensombreciendo aún más el panorama epidemiológico no sólo de la comunidad sino además de lo que se creía era el último reducto de defensa y lucha contra las patologías: el hospital.
La cuasi ausencia de sistemas de salud eficientes y meridianamente suficientes para atender estas infecciones asociadas a los servicios de salud (comúnmente llamadas intrahospitalarias) se convirtió en el caldo de cultivo que permitió desarrollar micro monstruos genéticamente modificados por la evolución que terminan evadiendo la posibilidad de tratamiento con antimicrobianos, situación que encarece mucho más la atención de salud, entorpeciendo el pronóstico de estos pacientes.
La necesidad de contar con sistemas funcionales de vigilancia de salud en nuestro país, desnuda otra gran limitante y es que lamentablemente – hoy por hoy – no existe la vigilancia de la eventual emergencia de la resistencia en microorganismos que están implicados en las infecciones asociadas a los servicios de salud como causa etiológica de las mismas, habiéndose dejado este aspecto a la labor solitaria de algunos laboratorios que simplemente están tratando de recoger esta información sin el apoyo correspondiente del Estado y sin la sistematización de estos esfuerzos que al final se convierten en la respuesta parcial a tan tremendo problema. Y es que mundialmente ya se han producido y seleccionado mutantes resistentes dentro de las bacterias que a favor de los flujos migratorios así como por las características de transporte ya mencionadas, se unen a aquellas bacterias que de manera natural y también forzada
están evolucionando hacia la resistencia en nuestra geografía, superponiéndose unas a otras para lograr todavía mayores perfiles de resistencia en todo el planeta y en nuestra nación en particular.
Los abordajes terapéuticos están - empezando en algunos casos y en otros continuando - fallando de manera continua y cada vez más notoria.
Uno de los microorganismos más temidos es sin duda alguna Staphylococcus aureus, esa bacteria que está tan implicada en las infecciones de la población y que al influjo de los éxitos quimioterápicos históricos parecía que se retiraba paulatinamente del espectro de las enfermedades infecciosas, no haciendo otra cosa que retroceder momentáneamente para retornar mutado genéticamente y por ende más virulento y patogénico.
En la actualidad sigue ocupando un lugar de privilegio en el orbe y Bolivia como agente etiológico de variados procesos patológicos, golpeando a lo largo de todo el tejido social, y sin respetar tampoco condición económica alguna.
EL PROBLEMA
Staphylococcus aureus es una bacteria que tintorialmente corresponde al grupo de las llamadas Gram (+) por las características particulares de su pared, estructura que presenta típicamente el denominado péptidoglicano, macromolécula constituida por dos azúcares, la n-acetil glucosamina y el ácido n-acetil murámico enlazados por uniones β glicosídicas, repitiéndose esta pareja en todo el espesor del péptidoglicano. A partir del ácido n-acetil murámico se desprende un tetra ó penta péptido que está conformado por un primer aminoácido (L-alanina) que se liga al azúcar y de ahí en adelante se enlazarán los demás aminoácidos en el siguiente orden: D-glutamato, L-lisina, D-alanina y D-alanina.
Finalmente se producirá el entrecruzamiento a través de enlaces peptídicos entre el tercer aminoácido de una de las cadenas y el cuarto de la cadena inmediatamente por encima, por debajo, por delante ó por detrás con respecto a la anterior, precisamente estas uniones conformadas por barrotes de penta glicina se catalizarán por las enzimas llamadas PBP`s Penicillin Binding Proteins (transpeptidasas, transglicosilasas y carboxipeptidasas) actuando las transglicosilasas en el enlace de los azúcares iterativos, dejando a las carboxipeptidasas la tarea de eliminar el quinto D-ala de la cadena de péptidos y finalmente permitiendo a las transpeptidasas la labor de la transpeptidación, con lo cual se establece la consistencia y rigidez final de estas paredes.
Todavía será necesario apuntar que en honor a la verdad existe otros componentes (ácidos teicoicos) que configuran la pared definitiva, otorgándole a la microscopía esa coloración violácea tan típica de un Gram (+).
Sin embargo es necesario advertir que cuando esta bacteria es enfrentada a la acción química de la vancomicina, se presenta aquello que denominamos como mecanismo de acción farmacológico, y que consiste en que una vez disociada la molécula de este antimicrobiano, se dispone alrededor de los llamados residuos D-ala—D-ala “secuestrándolos” químicamente y logrando de esta manera bloquear a estos aminoácidos, impidiéndoles alcanzar el entrecruzamiento mencionado anteriormente, con lo cual el cuarto péptido NO puede interactuar con el tercer péptido, entorpeciéndose el enlace peptídico entre los terceros y cuartos aminoácidos del péptidoglicano, situación que desestabiliza la integridad de la pared bacteriana, provocando el efecto bactericida (muerte bacteriana) y cumpliéndose a cabalidad el mecanismo de acción.
Sin embargo y luego que el estafilococo a través de mutaciones espontáneas y después de un proceso de selección por parte de la propia vancomicina - que eventualmente además puede haber estado mal prescrita, mal administrada, mal dosificada, o finalmente mal combinada con otras drogas que esté recibiendo el paciente - provoca la emergencia de bacterias mutantes resistentes que terminan siendo refractarias a la vancomicina.
Es necesario manifestar que esta condición de pérdida de sensibilidad a este antimicrobiano glicopéptido, está asociada a un estado previo de resistencia a la meticilina (Staphylococcus aureus Meticilino Resistente – SAMR), situación que ya apareció en la década de los 60` del siglo pasado y una vez que fue introducida la meticilina como antibiótico semisintético del grupo de los penicilinasa resistentes (una enzima expresada para destruir el anillo β lactámico de las penicilinas inutilizándolas). Definitivamente es necesario que el estafilococo modifique en primera instancia la composición de su pared bacteriana, expresando una nueva PBP (llamada 2a y controlada por la secuencia genética mecA), acción que inhabilita la acción de cualquier β lactámico sobre esta bacteria, excepto aquellos que se desarrollaron en este último tiempo (ceftarolina, ceftabiprole) pero que por el elevado costo no están disponibles en nuestro medio; pero sí había que preocuparse por este perfil de resistencia, la situación se hace mucho más intolerable cuando desde esta base genética además se empiezan a asociar otros mecanismos de resistencia por los que se van inhabilitando los aminoglucósidos, tetraciclinas, anfenicoles, macrólidos, lincosamidas y fluoroquinolonas; dejando abierta sólo la posibilidad de utilizar los glicopéptidos, entre ellos la vancomicina preferiblemente.
La disminución de la sensibilidad a la vancomicina apareció por primera vez en el Japón (1997) cuando K. Hiramatsu encuentra la primera cepa de Staphylococcus aureus aislada en un paciente de cuatro meses de edad sometido a cirugía cardíaca y que se complicó con una infección asociada a servicios de salud (infección intrahospitalaria del sitio de incisión) con comportamiento intermedio, hecho que devino en la definición de las primeras bacterias llamadas VISA con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) que iban de 4 a 8 µg/mL (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) provocando la alarma natural pues a partir de ese momento la terapéutica giraba dramáticamente ya que obligaba en algunos casos a empezar a usar antimicrobianos y en otros a agilitar otros hasta entonces en etapa de investigación y considerados como muy selectos (la asociación sinérgica de quinupristina-dalfopristina, la daptomicina y las cefalosporinas de novísima generación antes mencionadas), acción que encarecía excesivamente el acceso a estas nuevas moléculas, provocando problemas en los costos que debían afrontar los sistemas de salud a nivel mundial pues estas cepas pronto fueron reconocidas en otros países alcanzando en esta década a la región latinoamericana y que tuvo en Brasil, Argentina y Colombia los primeros reportes de estos aislamientos, determinando el alerta latinoamericana epidemiológica consecuente. En la actualidad diferentes regiones del orbe ya han reportado estas bacterias, no existiendo aún trabajos de investigación que demuestren en Bolivia la aparición de estas cepas.
Al inicio del siglo veintiuno emergen las primeras cepas de S. aureus en Estados Unidos (Michigan 2001 - 2002) con resistencia absoluta a la vancomicina, al exhibir concentraciones mínimas inhibitorias de 1.024 µg/mL, ocasión en la que el mundo terminó de preocuparse pues el círculo se había cerrado, se había cerrado una página más en la evolución (¡Y todavía se discute sobre la validez de esta Teoría en la actualidad!) de esta bacteria, proponiéndose desde la naturaleza un nuevo genoma capaz de adaptarse eficientemente a las modificaciones medio ambientales.
Molecularmente se postuló la evidencia de que Enterococcus faecalis le habría transferido por primera vez material genético en forma de un transposón (Tn 1546) a Staphylococcus aureus en la intimidad de una biopelícula (conjugación) que se hallaba en catéteres y que complementaban el tratamiento de pacientes afectados por procesos bacterémicos que de base presentaban complicaciones a propósito de la diabetes mellitus.
Estructuralmente se obtuvo la evidencia de que la pared bacteriana de estos estafilococos se veía engrosada por la adición de más monómeros constituyentes de esta envoltura provocando un aumento en los residuos D-ala—D-ala que le permitían a la bacteria hiperproducir estos péptidos entorpeciendo la acción de la vancomicina. Sin embargo fue todavía más impactante descubrir que habían desarrollado otra estrategia más impresionante, pues se observó que al hiperproducirse estos residuos de D-ala—D-ala, en realidad los estafilococos liberaban estas moléculas al exterior de la pared bacteriana, “engañando” a la vancomicina que cumplía su mecanismo de acción fuera del microorganismo sin afectar la integridad de la pared bacteriana, eran señuelos que trabajaban fuera de estafilococo bloqueando la acción de los glicopéptidos (son las llamadas trampas de afinidad).
En otras palabras S. aureus, desde el principio de la utilización clínica de los antimicrobianos, había “cambiado de ropaje genético” varias veces pues inicialmente desarrolló una β lactamasa (con la que inutilizó a la penicilina y posteriormente a sus derivados), luego activa una nueva PBP (con la que evade la acción de todas las penicilinas penicilinasa resistentes, inutilizando a todos los β lactámicos, además de poner en marcha otros mecanismos de acción por los que van perdiendo acción casi todos los antimicrobianos) y ahora desarrolla capacidades por las cuales engrosa su pared bacteriana y/o activa trampas de afinidad (con lo cual evade la acción de los glicopéptidos, entre ellos vancomicina y teicoplanina).
Se añade un último problema y es el que los métodos convencionales de antibiograma (aquellos que están en todos los laboratorios clínicos corrientes) NO detectan el estadío de intermedio frente a la vancomicina, de hecho los lee e interpreta como sensibles, situación que enmascara la circulación de estas cepas en las muestras clínicas cotidianas; es por ello que se debe recurrir a métodos que a partir de la concentración inhibitoria mínima (macrodilución, microdilución, épsilon test o dilución en ágar) permitan establecer cuali-cuantitativamente esta categoría.
LA CONCLUSIÓN
Es necesario iniciar un proceso de investigación que permita delimitar y a la vez conocer cuál es la realidad de estos microorganismos en nuestra imagen epidemiológica, pues de lo contrario vamos caminando a ciegas y probablemente la circulación de estos especímenes ya está poniendo en peligro los esquemas de tratamiento antimicrobiano, tornando mucho más precario el pronóstico de aquellos pacientes que estén afectados por estas bacterias.
A la vez que es necesario establecer apropiadas políticas de salud al respecto pues en la actualidad se expende la vancomicina en cualquier farmacia y aún sin receta médica, habiéndose llegado a utilizar inclusive de manera ambulatoria, situación que termina de aumentar la presión selectiva para que emerjan mutantes intermedios o resistentes. La vancomicina DEBE ser utilizada sólo dentro de los hospitales, pues requiere supervisión médica, eventualmente exámenes de laboratorio para la vigilancia de los efectos colaterales y recopilación de la información desde los archivos médicos para su sistematización y manejo epidemiológico.
En caso contrario demostraremos una vez más que no habíamos sido una especie inteligente pues considérese que desde la utilización clínica de los antimicrobianos (1942) y al paso que vamos estaríamos probablemente retornando a la era pre antibiótica en menos de cien años a partir de su introducción en la terapéutica médica.
Ciudad de La Paz-Bolivia, otoño del 2015
