Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)
La introducción de las sulfonamidas y la penicilina abrió una nueva era en la medicina clínica y propició una ola de optimismo en la lucha contra las enfermedades infecciosas. Sin embargo, muy pronto se comprendió que aún cuando habían contenido epidemias devastadora, las enfermedades causadas por microorganismos continuaban siendo un grave problema.
Los antimicrobianos ejercen fuertes presiones selectivas sobre las poblaciones microbianas y favorecen a aquellos microorganismos que son capaces de resistirlas. La resistencia puede ser natural o adquirida:
Los antimicrobianos ejercen fuertes presiones selectivas sobre las poblaciones microbianas y favorecen a aquellos microorganismos que son capaces de resistirlas. La resistencia puede ser natural o adquirida:
*Natural: Cuando todos los integrantes de una determinada especie son resistentes.
*Adquirida: Cuando afecta a algunos integrantes de una especie pero no a la totalidad.
*Adquirida: Cuando afecta a algunos integrantes de una especie pero no a la totalidad.
La resistencia adquirida puede ser, a su vez, cromosómica o extracromosómica. La resistencia cromosómica se origina por mutación espontánea, llevando a un cambio genético estable. La frecuencia de mutación se calcula 1/1.000.000 a 1/10.000.000 de divisiones celulares. En la primera etapa aparecen pocas bacterias resistentes pero a medida que el antibiótico selecciona los microorganismos se desarrollan células resistentes hasta transformarse en un cultivo antibiótico-resistente. Por otro lado, la resistencia extracromosómica se produce por incorporación del material genético por fuera del cromosoma bacteriano. Se llama también mediada por plásmidos o transposones.
Los transposones son segmentos de DNA que poseen la capacidad de separase de un genoma e insertarse en otro, pueden trasladarse desde una zona del cromosoma bacteriano o entre el cromosoma y el plásmido o el DNA de un bacteriófago, o de un plámido a otro o de un plásmido a un bacteriófago.La expresión de la resistencia puede ser constitutiva, inducible o constitutiva-inducible.
Los transposones son segmentos de DNA que poseen la capacidad de separase de un genoma e insertarse en otro, pueden trasladarse desde una zona del cromosoma bacteriano o entre el cromosoma y el plásmido o el DNA de un bacteriófago, o de un plámido a otro o de un plásmido a un bacteriófago.La expresión de la resistencia puede ser constitutiva, inducible o constitutiva-inducible.
*Constitutiva: Cuando se produce con o sin exposición al estímulo.
*Inducible: Cuando se produce sólo después de la exposición al estímulo.
*Constitutiva-inducible: Cuando se produce a bajos niveles sin estímulo y la producción está muy aumentada después de la estimulación.
*Inducible: Cuando se produce sólo después de la exposición al estímulo.
*Constitutiva-inducible: Cuando se produce a bajos niveles sin estímulo y la producción está muy aumentada después de la estimulación.
RESISTENCIA MEDIADA POR INTERCAMBIO GENÉTICO
Los plásmidos constituyen una forma muy eficiente y poderosa para la diseminación y reordenamiento de la información genética. Por ej: los plásmidos R de Pseudomonas aeruginosa, pueden ser transmitidos a ciertas bacterias del suelo que son fotosintéticas o a bacterias del género Neisseria.
Los plásmidos constituyen una forma muy eficiente y poderosa para la diseminación y reordenamiento de la información genética. Por ej: los plásmidos R de Pseudomonas aeruginosa, pueden ser transmitidos a ciertas bacterias del suelo que son fotosintéticas o a bacterias del género Neisseria.
La exposición ambiental de la flora del intestino normal a los antibióticos favorecen el desarrollo de microorganismos que transportan plásmidos R. Cuando las personas con este tipo de microorganismos se infectan con cepas patógenas, los saprófitos resistentes a las drogas pueden trasmitir los plásmidos R al patógeno sensible, el que entonces puede, si se emplean antibióticos en el tratamiento, reemplazar por completo a los microorganismos inicialmente sensibles a la droga.
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LAS RESISTENCIAS A LAS DROGAS
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LAS RESISTENCIAS A LAS DROGAS
Entre los mecanismos bioquímicos por los cuales los microorganismos resisten el efecto inhibitorio antimicrobiano se encuentran:
*La disminución de la permeabilidad del microorganismo a la droga.
*La inactivación del inhibidor por enzimas producidas por el microorganismo resistente.
*La modificación de las propiedades del sitio receptor de la droga.
*El aumento de la síntesis de un metabolito que es antagónico para la droga.
*Resistencia múltiple a antibióticos y eflujo
*La disminución de la permeabilidad del microorganismo a la droga.
*La inactivación del inhibidor por enzimas producidas por el microorganismo resistente.
*La modificación de las propiedades del sitio receptor de la droga.
*El aumento de la síntesis de un metabolito que es antagónico para la droga.
*Resistencia múltiple a antibióticos y eflujo
1- Disminución de la permeabilidad celular
La disminución de la permeabilidad celular se puede deber a:
*Cambios en receptores específicos para la droga.
*Pérdida de la capacidad de transporte activo a través de la membrana celular.
*Alteraciones estructurales en uno o más componentes de la envoltura de la célula que influyen en la permeabilidad de manera inespecífica.
*Cambios en receptores específicos para la droga.
*Pérdida de la capacidad de transporte activo a través de la membrana celular.
*Alteraciones estructurales en uno o más componentes de la envoltura de la célula que influyen en la permeabilidad de manera inespecífica.
La membrana externa de las bacterias Gram negativas que contiene lípidos proporciona una barrera efectiva contra la entrada de muchos antibióticos dentro de la célula. La penetración de compuestos hidrófilos se produce por canales porina llenos de agua que discriminan por las propiedades fisicoquímicas del soluto (ej: tamaño de la molécula, hidrofobicidad, carga eléctrica).
Las moléculas cargadas negativamente se mueven más lentamente a través de la membrana externa que las moléculas cargadas positivamente o sustancias anfóteras. El ambiente acuoso de las porinas excluye compuestos hidrofóbicos como la meticilina, por eso es inactivo contra Gram negativos, en cambio el imipenem, anfotérico e hidrofílico, es el b-lactámico que atraviesa mejor la membrana externa de los Gram negativos.
El mecanismo de tamizaje restrictivo de la membrana externa proporciona una resistencia intrínseca para la vancomicina (glicopéptido que inhibe la síntesis del péptidoglicano) y la bacitracina (polipéptido con mecanismo semejante a la vancomicina), porque impide su ingreso, por lo que limita el espectro de acción de estos dos antibióticos sólo para Gram positivos.
Cuando se produce una alteración de la porina de la membrana externa, se generan, en ocasiones, cambios en la permeabilidad de la membrana externa que son las responsables de la resistencia a muchos agentes b-lactámicos nuevos.
La disminución de la permeabilidad es el mecanismo más frecuente de resistencia a las tetraciclinas, antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 30S del ribosoma. Cabe resaltar que el mecanismo de impermeabilidad es específico de cada droga, ya que la pérdida de sensibilidad a un antibiótico determinado no implica necesariamente la resistencia a otro.
Las moléculas cargadas negativamente se mueven más lentamente a través de la membrana externa que las moléculas cargadas positivamente o sustancias anfóteras. El ambiente acuoso de las porinas excluye compuestos hidrofóbicos como la meticilina, por eso es inactivo contra Gram negativos, en cambio el imipenem, anfotérico e hidrofílico, es el b-lactámico que atraviesa mejor la membrana externa de los Gram negativos.
El mecanismo de tamizaje restrictivo de la membrana externa proporciona una resistencia intrínseca para la vancomicina (glicopéptido que inhibe la síntesis del péptidoglicano) y la bacitracina (polipéptido con mecanismo semejante a la vancomicina), porque impide su ingreso, por lo que limita el espectro de acción de estos dos antibióticos sólo para Gram positivos.
Cuando se produce una alteración de la porina de la membrana externa, se generan, en ocasiones, cambios en la permeabilidad de la membrana externa que son las responsables de la resistencia a muchos agentes b-lactámicos nuevos.
La disminución de la permeabilidad es el mecanismo más frecuente de resistencia a las tetraciclinas, antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 30S del ribosoma. Cabe resaltar que el mecanismo de impermeabilidad es específico de cada droga, ya que la pérdida de sensibilidad a un antibiótico determinado no implica necesariamente la resistencia a otro.
