Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)
2- Inactivación enzimática de la droga
Este tipo de resistencia constituye el mecanismo primario de resistencia de la penicilina, del cloranfenicol (bacteriostático que inhibe subunidad 50S del ribosoma) y de los aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, se unen irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma). Las enzimas que inactivan de forma específica estos agentes estan en bacterias que transportan factores R y otros plásmidos.
2- Inactivación enzimática de la droga
Este tipo de resistencia constituye el mecanismo primario de resistencia de la penicilina, del cloranfenicol (bacteriostático que inhibe subunidad 50S del ribosoma) y de los aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, se unen irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma). Las enzimas que inactivan de forma específica estos agentes estan en bacterias que transportan factores R y otros plásmidos.
Inactivación de antibióticos b-lactámicos
Las enzimas más importantes que atacan a los b-lactámicos son las b-lactamasas que rompen el anillo b-lactámico entre el C-N.
La naturaleza no ha creado a las b-lactamasas solamente para crearle un dolor de cabeza a los farmacéuticos y a los médicos, sino que se ha demostrado que las b-lactamasas reestructuran al péptidoglicano durante el crecimiento celular. En general se inducen en presencia de antibióticos b-lactámicos y precursores de pared.
En las Gram positivas la producción de las b-lactamasas se ve aumentada después de la exposición del microorganismo al antibiótico, se forman en la membrana celular y son secretadas al extracelular.
En el laboratorio es posible matar al microorganismo antes que produzca la b-lactamasa si se expone a altas concentraciones de antibiótico dando una idea falsa de susceptibilidad del microorganismo; también se puede matar un número bajo in vivo (por ej: Staphylococcus aureus) antes de que el microorganismo produzca la b-lactamasa. Además en el extracelular estas b-lactamasas pueden proteger a otras bacterias no productoras de b-lactamasas como los estreptococos que en general son sensibles a la penicilina. O sea que no sólo se protege a si mismo sino también a sus amigos y parientes.
Las Gram negativas son menos sensibles que las Gram positivas a los antibióticos b-lactámicos por la compleja envoltura celular de estos microorganismos. En general producen b-lactamasas que tienen un amplio espectro de actividad contra penicilinas y cefalosporinas.
Las enzimas más importantes que atacan a los b-lactámicos son las b-lactamasas que rompen el anillo b-lactámico entre el C-N.
La naturaleza no ha creado a las b-lactamasas solamente para crearle un dolor de cabeza a los farmacéuticos y a los médicos, sino que se ha demostrado que las b-lactamasas reestructuran al péptidoglicano durante el crecimiento celular. En general se inducen en presencia de antibióticos b-lactámicos y precursores de pared.
En las Gram positivas la producción de las b-lactamasas se ve aumentada después de la exposición del microorganismo al antibiótico, se forman en la membrana celular y son secretadas al extracelular.
En el laboratorio es posible matar al microorganismo antes que produzca la b-lactamasa si se expone a altas concentraciones de antibiótico dando una idea falsa de susceptibilidad del microorganismo; también se puede matar un número bajo in vivo (por ej: Staphylococcus aureus) antes de que el microorganismo produzca la b-lactamasa. Además en el extracelular estas b-lactamasas pueden proteger a otras bacterias no productoras de b-lactamasas como los estreptococos que en general son sensibles a la penicilina. O sea que no sólo se protege a si mismo sino también a sus amigos y parientes.
Las Gram negativas son menos sensibles que las Gram positivas a los antibióticos b-lactámicos por la compleja envoltura celular de estos microorganismos. En general producen b-lactamasas que tienen un amplio espectro de actividad contra penicilinas y cefalosporinas.
Inhibidores de las beta-lactamasas
Se han desarrollado varios compuestos b-lactámicos que actúan como inhibidores de las b-lactamasas. Sus características son:
*Estructura similar a los antibióticos b-lactámicos
*No tienen actividad antibiótica o es muy baja.
*Alta afinidad por las b-lactamasas.
*Inhiben b-lactamasas plamídicas pero no cromosómicas.
*Se usan asociados a los antibióticos b-lactámicos. Actúan en forma sinérgica tanto contra Gram positivas como Gram negativas.
*Atraviesan con facilidad los canales porina de las G negativas.
Los más usados son: ácido clavulánico (oxapenam), sulbactam (sulfona del ácido penicilánico) y tazobactam (sulfona del ácido clavulánico). Las asociaciones más usadas son: ampicilina:sulbactam 2:1, amoxicilina: ácido clavulánico 2:1 y piperacilina:tazobactam 7:1.
Se han desarrollado varios compuestos b-lactámicos que actúan como inhibidores de las b-lactamasas. Sus características son:
*Estructura similar a los antibióticos b-lactámicos
*No tienen actividad antibiótica o es muy baja.
*Alta afinidad por las b-lactamasas.
*Inhiben b-lactamasas plamídicas pero no cromosómicas.
*Se usan asociados a los antibióticos b-lactámicos. Actúan en forma sinérgica tanto contra Gram positivas como Gram negativas.
*Atraviesan con facilidad los canales porina de las G negativas.
Los más usados son: ácido clavulánico (oxapenam), sulbactam (sulfona del ácido penicilánico) y tazobactam (sulfona del ácido clavulánico). Las asociaciones más usadas son: ampicilina:sulbactam 2:1, amoxicilina: ácido clavulánico 2:1 y piperacilina:tazobactam 7:1.
¿Cómo vencer la barrera de la membrana externa en Gram negativas?
El mayor esfuerzo se ha hecho con los antibióticos b-lactámicos, mediante:
*Coadministración de un inhibidor de b-lactamasas
*Utilización de permeabilizadores de la membrana externa (EDTA o polimixina B).
En la actualidad se prefiere péptidos catiónicos antimicrobianos que actúan en forma sinérgica con los antibióticos contra Gram negativas.
El mayor esfuerzo se ha hecho con los antibióticos b-lactámicos, mediante:
*Coadministración de un inhibidor de b-lactamasas
*Utilización de permeabilizadores de la membrana externa (EDTA o polimixina B).
En la actualidad se prefiere péptidos catiónicos antimicrobianos que actúan en forma sinérgica con los antibióticos contra Gram negativas.
Inactivación del cloranfenicol
En las bacterias Gram positivas y Gram negativas la resistencia está mediada por plásmidos que codifican por una enzima la cloranfenicol-acetil-transferasa que inactiva la droga. En Gram negativas es constitutiva y en Gram positivas se puede inducir. La enzima es intracellular.
En las bacterias Gram positivas y Gram negativas la resistencia está mediada por plásmidos que codifican por una enzima la cloranfenicol-acetil-transferasa que inactiva la droga. En Gram negativas es constitutiva y en Gram positivas se puede inducir. La enzima es intracellular.
Inactivación de los aminoglucósidos
La resistencia de los Gram negativos a los aminoglucósidos se debe a la producción de enzimas que modifican en forma específica a los antibióticos de modo que no puedan tener acceso a la célula. Los genes que codifican por enzimas y que modifican aminoglucósidos se encuentran en plásmidos R y en transposones.Estas enzimas inactivan la droga por: acetilación, fosforilación o adenilación. Son producidas en forma constitutiva y en encuentran en el espacio periplásmico.
Un antibiótico puede ser inactivado por más de una enzima o mecanismo. El efecto primario de la modificación enzimática de antibiótico consiste en interferir en el transporte del antibiótico a la célula. El compuesto modificado es incapaz de inducir el sistema de transporte necesario para ingresar.
Cierto número de derivados semisintéticos han sido introducidos con el fin de encontrar agentes resistentes a las enzimas que modifican a los aminoglucósidos. La amikacina, es resistente a todas las enzimas o sea que su espectro es más amplio que el de la kanamicina, gentamicina y tobramicina.
La resistencia de los Gram negativos a los aminoglucósidos se debe a la producción de enzimas que modifican en forma específica a los antibióticos de modo que no puedan tener acceso a la célula. Los genes que codifican por enzimas y que modifican aminoglucósidos se encuentran en plásmidos R y en transposones.Estas enzimas inactivan la droga por: acetilación, fosforilación o adenilación. Son producidas en forma constitutiva y en encuentran en el espacio periplásmico.
Un antibiótico puede ser inactivado por más de una enzima o mecanismo. El efecto primario de la modificación enzimática de antibiótico consiste en interferir en el transporte del antibiótico a la célula. El compuesto modificado es incapaz de inducir el sistema de transporte necesario para ingresar.
Cierto número de derivados semisintéticos han sido introducidos con el fin de encontrar agentes resistentes a las enzimas que modifican a los aminoglucósidos. La amikacina, es resistente a todas las enzimas o sea que su espectro es más amplio que el de la kanamicina, gentamicina y tobramicina.
