Un Cometa Verde se Aproxima a la Tierra

Autor: Dr. Tony Phillips Funcionario Responsable de NASA: John M. HorackEditor de Producción: Dr. Tony Phillips Curador: Bryan Walls

El cometa Lulin está aproximándose a la Tierra. A fin de este mes, se encontrará a 61 millones de kilómetros (38 millones de millas) de distancia. El cometa verde, con dos colas, está desplegando un bello espectáculo para los telescopios pequeños y después podría ser observado a simple vista.

En 1996, un niño de 7 años, en China, se inclinó sobre el ocular de un pequeño telescopio y vio algo que cambiaría su vida: un cometa de extravagante belleza, brillante e hinchado, con una activa cola. Al principio pensó que él mismo lo había descubierto, pero no, se enteró que dos hombres llamados "Hale" y "Bopp" le habían ganado de mano. Dominando su decepción, el joven Quanzhi Ye tomó la decisión de encontrar su propio cometa algún día.
Y un día lo encontró.
Adelantemos el tiempo a una tarde de verano, en julio de 2007. Ye, ahora de 19 años y estudiante de meteorología en la Universidad Sun Yat-sen, de China, se inclinó sobre su escritorio para mirar un campo de estrellas en blanco y negro. La fotografía fue tomada algunas noches antes por el astrónomo taiwanés Chi Sheng Lin, quien se encontraba "patrullando el cielo" en el Observatorio Lulin. El dedo de Ye se movía de punta a punta —y se detuvo. Una de las estrellas no era una estrella, era un cometa y, esta vez, Ye lo vio primero.
El cometa Lulin, llamado de ese modo en honor al observatorio en Taiwán donde fue tomada la fotografía del descubrimiento, se está acercando a la Tierra ahora. "Es una belleza verde que podría ser observada a simple vista en cualquier momento", dice Ye.
El astrónomo aficionado Jack Newton envía esta fotografía desde su observatorio, ubicado en su patio trasero, en Arizona:

"Mis ojos ya cansados todavía no pueden ver el cometa que se está haciendo más brillante", dice Newton, "pero mi telescopio de 14 pulgadas lo captó bastante bien el 1 de febrero."
El cometa realizará su máximo acercamiento a la Tierra (0.41 UA) el 24 de febrero de 2009. Las estimaciones actuales establecen el máximo brillo en 4ta. o 5ta. magnitud, lo cual significa que será necesario que el cielo esté oscuro para poder verlo. Sin embargo, nadie puede asegurarlo debido a que ésta parece ser la primera visita de Lulin al sistema solar interior y también su primera exposición a luz solar intensa. Puede haber sorpresas.
El color verde de Lulin proviene de los gases que componen su atmósfera, la cual es del tamaño de Júpiter. Chorros lanzados desde el núcleo del cometa contienen cianógeno (CN: una gas venenoso encontrado en muchos cometas) y carbono diatómico (C2). Ambas sustancias brillan de color verde cuando son iluminadas por la luz solar en el casi vacío del espacio.
En 1910, muchas personas entraron en pánico cuando los astrónomos revelaron que la Tierra pasaría a través de la cola del cometa Halley, rica en cianógeno. Falsa alarma: la tenue cola del cometa no podría penetrar la densa atmósfera de la Tierra; incluso si hubiera penetrado, no había suficiente cianógeno como para causar un problema real. El cometa Lulin provocará aún menos problemas que el Halley. En su máximo acercamiento, a fin del mes de febrero, Lulin se detendrá a 61 millones de kilómetros (38 millones de millas) de distancia de la Tierra, lo cual resulta completamente inofensivo.
Para ver al cometa Lulin con sus propios ojos, coloque su alarma a las 3 de la madrugada. El cometa sale unas pocas horas antes que el Sol y se lo puede hallar aproximadamente en un tercio del cielo, en el Sur. Aquí se detallan algunas fechas en las cuales es especialmente fácil encontrarlo:
Feb. 6: El cometa Lulin pasa cerca de Zubenelgenubi, una estrella doble en el fulcro de las balanzas de Libra. Zubenelgenubi no sólo es divertido de pronunciar, sino que también es una guía útil. Usted puede ver a Zubenelgenubi a simple vista (es casi tan brillante como las estrellas en la Osa Mayor); los binoculares apuntados hacia la estrella binaria revelan al cometa Lulin en una bella proximidad.
Feb. 16: El cometa Lulin pasa cerca de Spica, en la constelación de Virgo. Spica es una estrella de primera magnitud y una guía que ni siquiera los astrónomos de la ciudad pueden perderse. Un telescopio buscador apuntado hacia Spica capturará al cometa Lulin en el campo de visión, centrando la óptica a un pequeño paso de ambos objetos.
Feb. 24: ¡El máximo acercamiento! En esta especial mañana, Lulin estará a sólo unos pocos grados de Saturno, en la constelación de Leo. Saturno se puede observar a simple vista y lo mismo podría suceder con Lulin. Si esto no lo saca de la cama, nada lo hará.
Ye hace notar que el cometa Lulin es interesante no solamente por su extraña belleza, sino también por la rara manera en la cual fue descubierto. "Éste es un 'cometa de colaboración' entre astrónomos taiwaneses y chinos", dice. "El descubrimiento no se hubiera podido realizar sin la contribución de ambos lados del estrecho que separa nuestros países. Chi Sheng Lin y otros miembros del equipo del Observatorio Lulin me permitieron obtener las imágenes que quería, mientras que yo analicé los datos y encontré al cometa".
En algún lugar, este mes, imagina Ye, otro jovencito se inclinará sobre un ocular, verá al cometa Lulin y sentirá la misma emoción que él sintió cuando observó al cometa Hale-Bopp, en 1996. ¿Y quién sabe hacia dónde podría conducir esto…?
"Espero que mi experiencia pueda inspirar a otros jóvenes a perseguir los mismos sueños estelares que yo", dice.

Estafilococo Meticilino Resistente, un Problema Actual en la Emergencia de Resistencia entre los Gram Positivos

Estafilococo Meticilino Resistente, un Problema Actual en la Emergencia de Resistencia entre los Gram Positivos
Echevarria Zarate, Juan *; Iglesias Quilca, David **


*Profesor Asociado, Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Investigador Asociado del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Departamento de Enfermedades Transmisibles y Dermatológicas. Hospital Nacional Cayetano Heredia.
** Programa de Residencia en Infecciosas y Medicina Tropical . Dirección de Post-Grado. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Departamento de Enfermedades Transmisibles y Dermatológicas. Hospital Nacional Cayetano Heredia.

Las enfermedades infecciosas constituyen la primera causa de morbimortalidad a nivel mundial, en especial en países subdesarrollados como el nuestro, por ello el tratamiento adecuado y oportuno de las mismas, tendrá un impacto importante en los índices de salud. Lamentablemente uno de los grandes problemas que se enfrenta en la actualidad es la creciente emergencia de resistencia de los gérmenes a los antibióticos convencionales.
La susceptibilidad de los diversos gérmenes ha variado grandemente los últimos años. Cepas que habían sido consistentemente susceptibles para todos los agentes antimicrobianos por décadas, ahora han desarrollado resistencia a estas terapias clásicas, tienen la habilidad de desarrollar rápidamente resistencia a los antimicrobianos más nuevos (1).
Los microorganismos viven millones de años mas tiempo sobre la tierra que el ser humano. Para poder sobrevivir los seres humanos hemos desarrollado un equilibrio adecuado con la flora de microorganismos que cohabitan con nosotros; a este grupo de microorganismos se les conoce como flora interna y residen en las superficies corporales expuestas al medio ambiente (piel y mucosas), limitadas por la integridad de nuestras barreras de protección (tejidos externos, sistema inmunológico humoral y celular. En algunas circunstancias ese equilibrio se rompe, sea por la ruptura de las barreras de contención ó por una disminución de las defensas, lo que origina la invasión y diseminación bacteriana al interior del ser humano, originando la presencia de una infección y el riesgo consecuente de enfermedad.
Hasta hace menos de un siglo, la presencia de una enfermedad como neumonía era prácticamente sinónimo de sentencia a muerte, al igual que una simple infección de partes blandas. En este momento, por el contrario se puede hablar de éxito en la terapia de infecciones mucho más severas como meningitis y septicemia, y con mayor en infecciones menores, y esto es debido al desarrollo de agentes terapéuticos como los antibióticos.
Fleming descubrió la penicilina en 1928, y recién a partir de 1940 se le comenzó a administrar como indicación terapéutica para una serie de infecciones, entre ellas neumonía, sífilis e infección de partes blandas; pero lamentablemente casi a la par, ya que solo transcurrieron 6 años, para que el antibiótico pierda vigencia en el tratamiento de infecciones por Estafilococo, en virtud de que este microorganismo desarrolló una enzima, que por su acción se llamó Betalactamasa, que degrada la principal estructura química de la penicilina, el núcleo beta-lactámico (2).
Las bacterias pueden tener una resistencia natural o intrínseca a alguna(s) familias de antibióticos, la misma que ya este presente antes de que la bacteria se exponga al uso del agente terapéutico. Esta resistencia es dependiente de la variabilidad genética que sufre la bacteria en su evolución a través del tiempo. Este hecho ha podido ser comprobaba al exponer a antibióticos cepas de bacterias halladas en las profundidades de los glaciares en las regiones árticas de Canadá, con mas de 2,000 años de antigüedad, y que por tanto fueron 19 siglos precedentes al desarrollo de los antibióticos por el ser humano (3).
Por otro lado, la resistencia a un antibiótico puede ser adquirida por la bacteria. Esta se genera por mecanismos como pequeñas mutaciones (mutaciones puntifornes, a veces únicas), o grandes mutaciones (Transposición ó translocación de grandes cadenas) de su material genético. Otro mecanismo por el cual la bacteria puede adquirir resistencia es mediante la adquisición ó transmisión de genes de la resistencia intra ó inter- especies. Este intercambio de información de material genético usualmente extra-cromosómico se realiza mediante vehículos que trasladan el material de bacteria a bacteria, llamados integrones, bacteriófagos o transposones (4). Por ello una bacteria es capaz de adquirir la resistencia a un antibiótico sin necesidad de haber estado en contacto muchas veces con estos.
La bacteria puede ejercer diferentes mecanismos para su subsistencia y protección contra los antibióticos utilizan una serie de mecanismos llamados de Resistencia, que podemos resumir como sigue:
· Inactivación enzimatica del antibiótico, mecanismo en la que la bacteria genera una sustancia (enzima) que altera o destruye la estructura química de la molécula antibiótica (Ej. Betalactamasas para los antibióticos betalactamicos, aciltransferasas para los aminoglicosidos ó el cloranfenicol).
· Alteración de las barreras de permeabilidad, muy usado en bacterias gram negativas. Se describen dos mecanismos 1) Alterar los poros por los cuales penetra el antibiótico la membrana externa. 2) Eflujo activo: Se altera la producción de energía y se disminuye el ingreso del antibiótico y se promueve un mecanismo de expulsión activa del antimicrobiano.
· Alteración del sitio blanco, definiéndose sitio blanco como el lugar donde se une el antibiótico para ejercer su acción antimicrobiana. Los sitios blancos usualmente son proteínas de la membrana u otro componente de la estructura bacteriana que juega un rol en algún mecanismo que suele ser vital para la subsistencia o reproducción bacteriana. Ejemplo de esto es el proceso de crecimiento, respiración, elongación bacteriana, etc. La bacteria ejerce este mecanismo de resistencia modificando o cambiando estos sitios blanco, de forma tal que el antibiótico no pueda unirse, o ejercer acción sobre el PBP y por tanto no puede alterar este mecanismo del proceso de vida bacteriano.
La frecuencia y nivel de resistencia de bacteria a un antibiótico varía con relación a una serie de factores. La resistencia puede variar en el tiempo, además va a ser diferente en las diferentes áreas geográficas, dependiente de sí la bacteria reside en la comunidad ó en un centro de atención de salud, y dentro del mismo el nivel de resistencia va a variar dependiendo del nivel de complejidad de la Unidad Hospitalaria. Se ha determinado que existe una serie de factores de la práctica médica diaria:
· Frecuencia en el uso de antibióticos en el sistema.
· Uso racional de los mismos.
· La variación genética espontánea e inducida por la presión selectiva de los antibióticos sobre determinados gérmenes.
Un poco más de 60 años luego de la aparición de los antibióticos se describen serios problemas. En la actualidad se observa con frecuencia creciente, la presencia de infecciones por gérmenes multi-resistentes, causantes de afecciones que llevan a la muerte a pacientes, ante la incapacidad del médico de modificar el curso del proceso, por carencia de un agente terapéutico al que estos sean susceptibles.
En el ámbito comunitario se describe que un número importante de familias de antibióticos, entre las que se encuentra las sulfas, amino penicilinas, tetraciclinas, etc., están entrando en desuso para el manejo de afecciones frecuentes en la comunidad como lo son las infecciones urinarias, gastrointestinales y de vías respiratorias causadas por bacterias gram negativas, como las enterobacteriáceas, Salmonellas, Shigellas (5). Gérmenes que afectan las vías respiratorias, como Haemophilus influenzae, se describen en como Resistentes a las aminopencilinas en diferentes regiones geográficas. La resistencia de Neumococo a la penicilina se está globalizando, y tanto la frecuencia como el nivel de resistencia, van en incremento progresivo (6).
En los hospitales, son huéspedes susceptibles para adquirir infecciones por gérmenes nosocomiales tanto los pacientes que se internan como el personal que labora por bacterias gram negativas como Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellas, han desarrollado Betalactamasas de espectro ampliado o cromosomiales, que inactivan las moléculas antibióticas más complejas (5) y por bacterias gram positivas como Enterococo ó Estafilococos Meticilino que tienen una incidencia creciente, casi exponencial en áreas críticas hospitalarias y son difíciles de tratar y controlar (7, 8).
El impacto de la resistencia bacteriana en la salud y en la economía de las personas, ó Instituciones de salud no ha sido correctamente determinado, pero se describe claramente que incrementa indicadores como mortalidad, morbilidad y costo hospitalario. Para el manejo de estas infecciones se consume de mayores recursos de salud y las cifras que se calculan se asume subestiman largamente los costos del manejo de este problema. Las cifras reportadas actualmente asumen que el gasto anual es un valor que se encuentra entre 100 millones a 30 billones de dólares (9,10).

La Resistencia de Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus ó estafilococo dorado fue identificado por primera vez en 1880 por un cirujano Alexander Ogston, quien lo encontró como agente causal de la mayoría de abscesos de partes blandas. Este agente puede causar enfermedad produciendo lesiones inflamatorias con contenido purulento, el cual puede progresar por contigüidad a estructuras mas profundas, y al llegar a torrente sanguíneo diseminarse y producir el mismo tipo de lesión en cualquier lugar del organismo. Adicionalmente, este agente tiene la capacidad de producir toxinas, las que aumentan la severidad del proceso, así exista una pequeña cantidad de agentes infecciosos.
El estafilococo en resumen puede generar cuadros locales por acumulo de pus, diseminación y siembra de otros focos a través de sistema vascular, cuadros de reacción inmunológica y cuadros asociados a toxinas (sustancias enzimáticas bacterianas que actúan como venenos). Por tanto se describe con frecuencia procesos focales como Foliculitis, inflamación con acumulo de pus alrededor del folículo piloso; forunculosis, colección purulenta rebasa el folículo piloso y forma un saco de pus circundado por un rodete inflamatorio que suele ser muy doloroso; Abscesos, que es un saco purulento que compromete varios niveles de planos tisulares. Ántrax, área de necrosis tisular. Infecciones como Celulitis donde el compromiso tegumentario es de piel y Tejido celular Subcutáneo, con una lesión inflamatoria difusa. Compromiso de planos más profundos como piomiositis, artritis u osteomilitis. Por vía hematógena puede afectar órganos nobles como corazón, pulmón ó Sistema Nervioso Central (SNC), causando infecciones severas como neumonía, endocarditis, meningoencefalitis y sepsis (11).
Los procesos relacionados a reacciones por toxina estafilococcica más conocidos son: el síndrome de piel escaldada, el síndrome de choque tóxico y el cuadro de intoxicación alimentaria. En todas estas entidades la cantidad de gérmenes presente suele ser pequeña y la severidad del cuadro se debe a la reacción que causa la toxina.
Staphylococcus epidermidis, un primo hermano del estafilococo dorado o Staphylococcus aureus, mantiene el mismo hábitat, y suele colonizar personal hospitalario. Produce una sustancia, slug ó adhesina, que le confiere una mayor afinidad por cierto tipo de estructuras corporales como válvulas cardiacas ó cartílagos. Coloniza muy fácilmente materiales plástico u otros, que son utilizados en la fabricación de válvulas prostéticas, implantes, catéteres, entre otros. Ingresa fácil y frecuentemente por brechas en piel originadas por inserciones de catéteres, heridas quirúrgicas y la colocación de implantes, válvulas, prótesis u otros contaminados. La infección por este agente, aunque más silente, y menos aparatosa que la infección por estafilococo dorado, suele ser más grave, ya que su ocurrencia se da usualmente en el ámbito hospitalario, y afecta a sujetos que usualmente tienen procesos mórbidos asociados y/o son sometidos a procedimientos complejos como pueden ser implante de prótesis, catéteres de drenaje, válvulas cardiacas, entre otros.
Flemming en el momento de descubrir la penicilina en 1928, encontró que era efectiva en tratamiento de infecciones por S. aureus, pero ya en 1946 la frecuencia de resistencia del Estafilococo dorado por betalactamasas era de 60% (12), dejando de lado el uso de las penicilinas naturales como agentes terapéuticos para este germen.
Hacia 1959 se obtiene, alterando la estructura química de las penicilinas naturales, una molécula antibiótica que es llamada meticilina, primera penicilina semi-sintética, que tiene la propiedad de evadir la acción de las Betalactamasas. Se consigue por tanto una familia de penicilinas que se convierte en el agente de elección para el tratamiento de infecciones por esta bacteria productora de betalactamasas debido a que la resistencia a penicilinas naturales alcanzó rápidamente cifras superiores al 90% (2).
Desde entonces, la meticilina y otras penicilinas semi-sintéticas como Oxacilina y sus derivados fluorados han sido los antibióticos de elección en el tratamiento de Estafilococo dorado. Como medicamentos de segunda línea se tienen otros betalactamicos como son Cefalosporinas de primera y segunda generación , y se puede usar además lincosamidas, cotrimoxazole y macrolidos (11).
Hacia 1960 se publica en Europa (Reino Unido) la aparición de la primera cepa de S. aureus con un nuevo mecanismo que le confiere resistencia a meticilina, en Europa, que tarda 8 años en ser descrita en América (EEUU) hacia 1968 (12), y aunque fueron en ese momento hechos aislados, son en este momento un problema de actualidad.
Se describe un grupo de cepas de Estafilococo dorado como cepas tolerantes, las que se definen como aquellas que tiene una disociación entre la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) del antibiótico y la Concentración Bactericida Mínima (CBM), que se manifiesta en el laboratorio como la elevación de la relación de estos dos parámetros de 1:4 a 1:32 o más (11). Esto en la practica significa que los antibióticos betalactamicos se comportan como agentes bacteriostáticos, y pierden su condición bactericida para este grupo de Estafilococos, lo que en la clínica se traduce en una menor respuesta clínica en el tratamiento de infecciones serias (11).
Otro grupo, de mucha mayor importancia es de Estafilococos Resistentes a Meticilina (MRSA). El mecanismo que confiere la resistencia a meticilina, es complejo, ya que la bacteria ha generado una variación genética, que se encuentra codificada en el gen mecA, por la cual modifica la estructura de su proteína de ligadora o fijadora a penicilina (PBP2a), lo que impide que la meticilina pueda adherirse al lugar donde va a ejercer la acción de bloquear la enzima transpeptidasa (cuya función en el ciclo de vida bacteriana es sintetizar la pared bacteriana) (13).
Este mecanismo confiere al Estafilococo dorado resistencia absoluta contra las penicilinas semi sintéticas (Meticilina y Oxacilina) y Cefalosporinas de primera y segunda generación, que son drogas indicadas. Pero además hace inútiles también a todos los Betalactamicos, incluyendo Cefalosporinas de tercera, cuarta generación y los Carbapenems (Imipenem, Meropenen). La resistencia conferida por este gen se extiende a otras familias antibióticas como las quinolonas y lincosamidas, lo que limita grandemente el armamentario terapéutico (2).
Algunas cepas de S. aureus han disminuido su sensibilidad a meticilina por un alto grado de producción de beta lactamasas, o producción de betalactamasas contra la meticilina, y probablemente posea otros mecanismos de resistencia que incluyan la modificación del PBP, o hiperproducción de PBP (14-16). A éste grupo se le ha catalogado como Estafilococo dorado con Resistencia limite a Oxacilina (BORSA, lo que en ingles se describe como "borderline oxacillin-resistant S. aureus"). Este grupo no responde al trataminto con las Penicilinas semi sintéticas, ni cefalosporinas, pero sí a Imipenem (Carbapenem).
La resistencia a meticilina del Staphylococcus epidermidis, primo hermano del Estafilococo dorado, es ampliamente conocida. Su forma de presentación es silente, larvada, complica pacientes complejos, su manejo es difícil, ya que la desfocalización del paciente suele requerir la reiteración de un acto quirúrgico, el retiro de los implantes, y el uso de antibióticos complejos (11). Sin embargo la frecuencia de infección por este agente es baja, el nicho ecológico está localizado en el ámbito hospitalario y no es de diseminación tan rápida y aparatosa como el estafilococo dorado. Por tanto, la agresividad de la infección de Staphylococcus epidermidis en comparación con Staphylococcus aureus, independiente de la severidad suele ser menor.
La resistencia a meticilina en cepas de S. aureus es un problema creciente en el ámbito mundial, ya que las cifras crecientes que se reportan son preocupantes, y el estafilococo dorado es un agente que se disemina fácilmente y el comportamiento el proceso es agresivo, con la que este agente no solo lleva resistencia a la meticilina, sino a la totalidad de antibióticos ß -lactámicos, incluyendo cefalosporinas y carbapenem.
La tasa de infección por MRSA ha aumentado durante las dos ultimas décadas, siendo reportada como la causa más común de infección nosocomial reportada en 1990-1996. El Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales de Estados Unidos (NNIS), reportó un incremento del 40% en la frecuencia de cepas de MRSA hacia 1999, comparado con el basal de 1994–1998. Adicionalmente se describe que la mortalidad en sujetos que presentan bacteriemia por este agente se encuentra entre 15–60% (17,18).
MRSA es endémico en muchos hospitales, sobre todo aquellos que brindan atención compleja y tienen un alto número de camas (19), donde puede ser el agente causal de cerca del 50% de infecciones nosocomiales. Se ha convertido en muchos lugares como el primer agente causal implicado en neumonía nosocomial, infecciones quirúrgicas y bacteriemia nosocomial. El manejo de infecciones causadas por este agente incrementa los costos de $ 9,661 a $ 27,083 y las cifras de mortalidad de 8% a 21% (20, 21).
Estudios en el Perú muestran que existe una frecuencia de infección por MRSA elevada, sobretodo en hospitales de atención compleja, y en las unidades criticas y de atención a quemados. Echevarría y col. en 1995, realizaron un estudio en 6 centros hospitalarios de Lima, 4 Hospitales del Ministerio de Salud, 1 de las Fuerzas Armadas y uno de Seguridad Social, en que se colectaron 423 cepas de Staphyloccocus spp. Referidas a los laboratorios de microbioogias de los pacientes infectados en unidades complejas como UCI, Unidades de Quemados, centros de terapia de Cáncer, Unidades de Cirugía compleja. Para determinar la sensibilidad de estas cepas a meticilina se utilizó el test de Sensibilidad en placa (NSSLS) con discos de oxacillina. Se encontró una frecuencia de Estafilococos metilino resistentes de 58%. La distribución por centro hospitalario se observa en la tabla N°1 tabla N°1 (22).
Datos similares, pero con estudios que incluyeron un menor número de cepas fueron reportados por Cornejo, en un estudio de vigilancia de resistencia a oxacilina que realizó en el Hospital Nacional del Sur de Arequipa (IPSS) (23), y por Sánchez Hurtado (24) en la UCI del Hospital Nacional Arzobispo Loayza el mismo año. Estudios posteriores realizadas en otros centros hospitalarios de nuestro medio muestran cifras similares (25, 26).
Factores de riesgo para adquirir MRSA
En los hospitales los organismos pueden diseminarse de paciente a paciente, siendo el vehículo de transmisión el personal hospitalario (27). La frecuencia de portador nasal en el personal hospitalario varía entre 5-10% (28). También los pacientes pueden adquirir la infección a través del uso de productos contaminados como antisépticos y otros objetos inanimados y la forma de transmisión puede variar de un sistema de salud a otro (29,30).
Los factores de riesgo que son demostrados en la mayoría de estudios, con relación a infección nosocomial por MRSA son: Estancia prolongada hospitalaria, uso de antibióticos de amplio espectro, estancia en UCI o unidad de quemados, infecciones quirúrgicas, úlceras de decúbito, pobre estado funcional, proximidad a otro paciente con MRSA (11,14).
MRSA en la comunidad
Existen múltiples reportes de sujetos provenientes de la comunidad, que se internan en los hospitales por infecciones en las cuales es detectado MRSA. La mayoría de ellos no pueden ser catalogados de infección nosocomial, por la definición vigente. Sin embargo, buena parte de ellos son sujetos que tiene la historia de haber estado internados previamente, y hay que considerar que el estado de portador en narinas por MRSA puede ser por tiempos de latencia prolongados.
Existe otro grupo de sujetos que no tiene el dato de haber estado internado previamente, pero tiene el antecedente de haber visitado en un hospital a un paciente infectado por MRSA, o de haber recibido a un familiar portador de MRSA en casa, luego de su alta hospitalaria (31). Aquí se debe considerar persona de riesgo al familiar de un personal de salud.
Otro grupo de pacientes importantes, y que es población puente para el traslado de MRSA a la comunidad, son pacientes que asisten a los hospitales y requieren terapias parenterales intravenosas (Diabéticos insulinodependientes y hemodiálisis); Así mismo los usuarios de drogas intravenosas (32,33).
Otros grupos de riesgo para adquirir MRSA en la comunidad son los niños y ancianos que son Institucionalizados, en guarderías o casas de reposo. A diferencia de las cepas provenientes del hospital, que suelen ser multiresistentes, las cepas de MRSA que afectan a este grupo de pacientes, suelen ser resistentes a los betalactamicos, pero guardan susceptibilidad a otras familias de antibióticos (34).
Un estudio hecho en la comunidad en la que evaluó 500 sujetos de la comunidad con hisopado nasal y se asiló 162 cepas portadores nasales de Estafilococo, encontrándose solo 1 cepa de MRSA, y este fue un sujeto con antecedente de haberse internado previamente en un hospital (31).
Por tanto, en la mayoría de los casos de sujetos que se internan por una infección por MRSA, se detecta algún factor de exposición hospitalaria, y en menor cuantía reciben algún cuidado de salud ó son usuarios de drogas intravenosas, restringiéndose el nicho ecológico de MRSA en la comunidad al grupo familiar de sujetos expuestos hospitalariamente. Aunque no existe una evidencia sólida a la fecha de que MRSA sé este diseminando en la comunidad desde personas sin factor de riesgo, cada vez se reportan mas casos de personas en las que no se detecta factor de exposición (17,35).
Epidemias por MRSA
MRSA puede presentarse en brotes epidémicos, cuando esto ocurre la mortalidad y los costos hospitalarios se incrementan. Estos brotes están usualmente relacionados a un incremento en la colonización de personal hospitalario y/o a la admisión reciente de un paciente previamente colonizado (36).
En la comunidad se ha reportado brotes entre los usuarios de drogas intravenosas y casas de reposo para niños y ancianos (32).
Para evitar estos brotes a nivel nosocomial, los expertos recomiendan se haga un tamizaje con cultivos para la detección de MRSA en narinas a todo paciente que se hospitalice y que tenga factores de riesgo como: (i) antecedente de haber tenido infección o colonización previa por MRSA (ii), ser procedente de una casa de reposo en la cual se hallan presentado previamente casos de infección por MRSA, (iii) Antecedente de hospitalización previa (iv) y sujetos expuestos a accesos vasculares prolongados o frecuentes (Drogadictos IV, diabéticos insulino dependientes, pacientes en hemodiálisis, etc. pertenecer a un grupo) (36).
Las principales recomendaciones para evitar la propagación de infecciones por MRSA incluyen el lavado de manos, a islamiento de persona afectada, uso de guantes y mascaras en la manipulación del paciente y el ambiente del paciente infectado.

Surgimiento del Staphylococcus aureus Vancomicina Resistente

Lamentablemente a pesar de todos los esfuerzos por conseguir nuevas moléculas antibióticas para contrarrestar el surgimiento de resistencia bacteriana, hoy en día nos vemos amenazados por el surgimiento de cepas de S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina (VISA), el que fue descrito por primera vez en mayo de 1996 en Japón, reportándose luego en Estados Unidos en pacientes con infección por MRSA que reciben vancomicina por tiempo prolongado, diálisis, quienes tuvieron pobre respuesta a vancomicina, y esta resistencia intermedia sea un paso al surgimiento y desarrollo de resistencia a vancomicina y uno hoy en día debe estar alerta si un paciente no responde en forma adecuada al tratamiento con vancomicina constituyendo por ello un potencial problema de salud publico (37- 41).
El mecanismo de resistencia es diferente al descrito para enterococo, siendo por ello necesaria la combinación de dos o más antibióticos para contrarrestar estos procesos infecciosos (42).
Finalmente la habilidad de estos gérmenes para desarrollar Resistencia hace sombrío el panorama terapéutico, ya que la obtención de nuevas moléculas antibióticas es un proceso largo, y la vigencia del mismo es corta (43).
Nuevos medicamentos y terapia actual
La Vancomicina fue el primer glicopeptido que se aisló del Streptomyces orientalis, existiendo actualmente en el mercado 2 moléculas (Vancomicina y Teicoplanina) y 2 más en investigación (Daptomicin y Ramoplanin), estos antibióticos han cobrado un auge tremendo con relación a la aparición de Staphylococcus aureus meticilino resistentes y Enterococos multiresistentes
Mecanismo de acción: Inhibe el segundo paso de la síntesis del peptidoglucano de la pared celular, uniendose a los precursores de la D-alanil-D-alanina y además, altera la permeabilidad de la membrana citoplasmática, teniendo efecto post-antibiótico.
La vía de administración de ambos antibióticos (Vancomicina y teicoplanina) se administran por vía endovenosa, Vancomicina debe de administrarse lentamente por el riesgo de liberación de histamina por los mastocitos, lo que puede desencadenar flushing (síndrome de hombre rojo), reacción anafiláctica, hipotensión y falla cardiaca, no existiendo presentación intramuscular, ni absorción oral, lo que limita el empleo de esta droga en forma ambulatoria.
La eliminación es por vía glomerular, teniendo una vida media: 6-8 horas, con una unión de 10 - 55% a proteínas, siendo eliminada por via renal 80 -90% sin metabolizar por lo que debe corregirse con caída de la depuración de creatinina, el resto sé metaboliza en el hígado con una eliminación muy pobre en heces.
No atraviesa barrera hemato-encefálica, excepto en cantidades terapéuticas cuando las meninges se encuentran inflamadas.
La toxicidad que se reporta más frecuentemente es fiebre, escalofríos y flebitis, como también Síndrome de hombre rojo debido a la liberación de histamina, otros efectos tóxicos que es necesario tener en cuenta son leucopenia y trombocitopenia reversibles, toxicidad auditiva con perdida de audición a tonos altos, que se presenta a dosis mayores de 80 mg/L, y nefrotoxicidad (aumenta asociada a aminoglicósidos).
Teicoplanina a diferencia de vancomicina es más lipofílico, por lo que tiene mayor penetración intracelular, siendo su vida media más larga (40 - 70 hrs.), tiene alta unión proteica y lento aclaramiento renal, existiendo presentación intra-muscular con adecuada penetración tisular en general.
Efectos adversos renales y hombre rojo se describen también pero en menor frecuencia que con Vancomicina
LINEZOLID Es una nueva clase de antimicrobianos sintéticos: oxazolidinonas que actúan al inhibir de síntesis de proteínas a nivel de 50S, teniendo como gran ventaja una biodisponibilidad oral cercana al 100%, teniendo un espectro de acción contra bacterias Gram positivas y dentro de ellas de S. aureus resistente a meticilina (MRSA) y GISA.
Dentro de sus propiedades farmacológicas, tenemos una biodisponibilidad cercana a 100% (pico 1-2h) con una baja fijación a proteínas, siendo eliminada en un 30-35% por orina sin modificación, teniendo una vida media de eliminación de 5-7 horas.
Los efectos adversos descritos en los diferentes estudios clínicos en muchos de los cuales participó nuestro país figuran nauseas, diarrea y cefalea (2%), incremento leve en transaminasas, amilasa y lipasa, toxicidad hematológica como trombocitopenia y coloración oscura de la lengua.
Linezolid es seguro y bien tolerado en adultos a dosis de 600 mg. BID por hasta 28 días
ESTREPTOGRAMINAS: Este nuevo grupo de antibióticos es derivado del Streptomyces pristinaspiralis (pristinamicin, virginamicin, synercid), los cuales son de acción bactericida al inhibir la función ribosomal 50S siendo los usos clínicos aprobados para FDA: Infecciones de piel y partes blandas, infecciones por gram positivos resistentes y dentro de ellos se encuentra MRSA.
EVERNINOMICINA: Estos antibióticos oligosacaridos en fase de evaluación II y III (Avilamycin, evernimicin) se presentan en preparados parenterales, describiéndose actividad in vitro contra S. aureus Meticilina resistente, existiendo al momento limitada información sobre eficacia: infecciones de piel, respiratorias.
Control de la resistencia a los antibióticos
En la práctica clínica la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos se ha relacionado con el excesivo uso de determinados antibióticos y el decremento en el uso de otros, a pesar de que la relación de causalidad no se puede definir completamente. El genoma bacteriano contiene complejas cadenas de genes que codifican la resistencia para uno o más antibióticos. Así, el uso de un antibiótico puede seleccionar la aparición de resistencia a otro. Aunque la aparición de resistencia a los antibióticos es inevitable, el uso racional de estos fármacos puede disminuir la velocidad a la que se desarrolla.
El estudio de la genética de la resistencia a los antibióticos, en particular el conocimiento de la gran transmisibilidad de plásmidos y transposones entre bacterias lleva a concluir que cada antibiótico tiene la capacidad de alterar de manera inexorable su micro ambiente y crear ventajas selectivas para microorganismos resistentes.


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VANCOMICINA. UN VENCEDOR VENCIDO.

Vancomicina. Un Vencedor Vencido.
MEDICRIT 2006; 3(6):136-138

Amaury Núñez Betancourt M.D.,1 Cándido M. Morales Rodríguez M.D.,2
Maria E. Rivera Martínez M.D.,3 Ángel L. González González M.D.,4

1Especialista en Medicina General Inte-gral. Diplomado en Cuidados Intensivos del adulto, Residente de segundo año en Medicina Intensiva y Emergen-cia; 2Médico Internista Intensivista, Profesor Asistente; 3Especialista en Obstetricia y Ginecología, Verticalizada en Cuidados Intensivos del Adulto; 4Especialista Cirugía, Profesor asistente de Cirugía, Verticalizado en Cuidados Intensivos del Adulto. Sala de Cuida-dos Intensivos Hospital Abel Santamaría Cuadrado ― Pinar del Rio.

Correspondencia: Dra. Amaury Nuñez Betancourt. Hospital Abel Santamaría Cuadrado. Sala de Cuidados Intensivos Polivalentes. Calle Antonio Rubio 226 apto 2 alto. Esq. Avellaneda. Pinar del Río. Cuba


RESUMEN
Se realiza una revisión bibliográfica con el objetivo de conocer el estado actual del uso de la vancomicina, así como conocer la situación de este fármaco en lo relacionado con la resistencia que se ha venido suscitando en las últimas dos décadas, principales bacterias relacionadas con esta resistencia, y posibles medidas a tomar para intentar detener esta resistencia en nuestros hospitales, intentando pautar las indicaciones correctas, para evitar la diseminación de la resis-tencia de las bacterias a la vancomicina en nuestro medio que en algunas ocasiones supera el 50% de las cepas de los organismos reportados como sensibles.

PALABRAS CLAVE: Vancomicina. Antibióticos. Resistencia microbiana.

En 1955, científicos de LILLY AND COMPANY, descubrieron un nuevo actinomiceto, Streptomyces orientalis (actualmente Amycolapsis orientalis), que se aisló en muestras de suelo de Indonesia y la India, puesto fue llamado Vancomicina, derivado de la palabra “Vaquish” (vencedor). La aprobación de la Federación de Drogas y Alimentos (FDA) se obtuvo en 1958.1 La vancomicina se desarrolló como un antimicrobiano activo frente a grampositivos y, sobre todo, frente a los estafilococos productores de β–lactamasa, pero el desarrollo de los nuevos antibióticos con menos efectos in-deseables limitó su uso a los casos de alergia a los β–lactámicos. La aparición, en los años 80, de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y el aumento en el número de pacientes susceptibles de presentar infecciones por microorganismos Gram positivos, favoreció de nuevo el uso de la vancomicina, en estos momentos con menor desarrollo de reacciones alérgicas, toxicidad ótica y renal.2-4
No es hasta 1986, treinta años después de la introducción clínica de la vancomicina, cuando se aíslan las primeras cepas de Enterococcus resistentes a los glucopéptidos5 y desde esta fecha el número de resistencias reportadas han ido en aumento tanto en bacterias como en países, llegando a representar un problema hospitalario para algunos de ellos, principalmente en Europa y los Estados Unidos. En el caso de las cepas de Staphylococcus aureus la resistencia fue reportada por primera vez en 1996 en el Japón6 y se ha venido incrementando al igual que para los Enterococcus. Los posibles factores asociados a la aparición de resistencia a vancomicina son el uso de antibióticos en veterinaria y la adición de los mismos a los piensos animales como promotores de crecimiento y el aumento significativo en el uso de la vancomicina a causa de una mayor incidencia de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en la mayoría de los hospitales.
En la actualidad, el tipo de resistencia de la vancomicina en Enterococcus se asocia a tres fenotipos bien definidos: VanA, VanB y VanC, atendiendo al grado de resistencia, inducción y transferencia de resistencia. El fenotipo Van A confiere elevada resistencia a vancomicina y teicoplanina. La resistencia es inducible y puede localizarse en plásmidos y ser transferible, in vitro, a otros Gram positivos como estreptococos del grupo viridans y S. aureus, implicando ello un riesgo de diseminación de este tipo de resistencia. Recientemente se ha descrito, en Estados Unidos, un paciente afectado de bacteriemia por SARM originada en un catéter, cuyo microorganismo era resistente a vancomicina y teicoplanina (concentración inhibitoria mínima [CIM] >128 mg/l). El paciente tenía una úlcera crónica infectada por SARM y E. faecalis el cual era resistente a la vancomicina (gen vanA); posteriormente se confirmó que el SARM aislado contenía el gen vanA de resistencia de enterococo, lo cual su-giere una transferencia del mecanismo de resistencia entre ambos microorganismos.5-12
El fenotipo VanB confiere moderada resistencia a vancomicina (CIM, 32-64 mg/l), pero permanece la sensibilidad a teicoplanina. La resistencia es inducible, mediada por cromosomas y en algunas cepas puede ser transmitida por conjugación.
El fenotipo VanC, descrito fundamentalmente en E. gallinarum y en otras especies, presenta unos niveles bajos de resistencia a van-comicina (CIM, 8-32 mg/l) pero mantiene la sensibilidad a teicoplanina. El gen vanC es cromosómico, constitutivo y no transmisible. Se han descrito otros fenotipos de resistencia (VanD, VanE, VanG) caracterizados por conferir bajos niveles de resistencia a vancomicina y sensibilidad a la teicoplanina. Recientemente se ha caracterizado un nuevo gen de resistencia constitutiva, denominado vanD4, distinto a los anteriormente descritos vanD1 y vanD33. En el caso de S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina (CIM, 8–16 mg/l), reportado en Japón inicialmente se denomina-ron VISA (Vancomicyn intermediate Staphylococcus aureus). Posteriormente este fenómeno se extendió a otros países y además disminuyendo la sensibilidad a otros glicopéptidos como la teicoplanina por lo que se introdujo el término GISA (Glycopeptide intermediate S. aureus). El mecanismo de resistencia es mal conocido y no está relacionada con el gen van A de los enterococos, en estas cepas resistentes se produce una alteración en la estructura del peptidoglucano que determina un secuestro de glucopéptido, impidiendo su union sobre restos de D-alanina-D-alanina, diana de este tipo de antimicrobianos.10 -15

Tabla 1. Usos Inapropiados de la Vancomicina

1. Profilaxis quirúrgica sistemática.
2. Terapia empírica de la neutropenia febril, excepto si hay sospecha de infección por Gram positivos (ej , exudado purulento en el punto de inserción del catéter). En el paciente neutropénico febril, diversos estudios aleatorizados han demostrado que no desciende la morbilidad ni la mortalidad cuando se administra vancomicina como terapia inicial.
3. Tratamiento de un solo hemocultivo positivo a estafilococo coagulasa negativo.
4. Tratamiento empírico continuado de una supuesta infección sin evidencia de cultivos positivos.
5. Profilaxis de la infección o colonización de catéteres intravasculares.
6. Descontaminación intestinal selectiva.
7. Erradicación de la colonización por SARM.
8. Tratamiento inicial de la colitis por C. difficile.
9. Profilaxis rutinaria de los recién nacidos de bajo peso.
10. Profilaxis rutinaria de los pacientes en diálisis.
11. Elección terapéutica por comodidad (1 dosis cada 3-7 días) en el paciente con insuficiencia renal terminal con infección por Gram positivos.
12. Aplicación o irrigación tópica.

Tabla 2. Uso Apropiado de la Vancomicina por el Center for Disease Control (CDC).

1. Para el tratamiento de infecciones severas causadas por Gram positivos resistentes a β-lactámicos..
2. Para el tratamiento de infecciones por Gram positivos en pacientes que tienen alergias severas a β-lactámicos.: angioedema, shock anafiláctico, espasmo laríngeo o broncoespasmo.
3. En el tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos, cuando fracasa el tratamiento con metronidazol al 4º o 5º día.
4. En profilaxis antibiótica en cirugía cuando existen antecedentes de alergia severa a β-lactámicos.
5. En profilaxis antibiótica en la instalación de marcapasos definitivo cuando existe una hospitalización prolongada antes del procedimiento (>7 días).
6. En profilaxis quirúrgica en implantes de prótesis en hospitales con alta endemia de SARM o S. Coagulasa negativos meticillin resistente.

CONCLUSIONES

En los últimos años ha existido un aumento considerable del uso de la vancomicina, medicamento que cuando se descubrió se le denominó “vencedor” ya que era capaz de neutralizar el crecimiento bacteriano de todas las ce-pas bacterianas sensibles al fármaco. Así mismo como ha crecido su uso, ha aumentado la resistencia, muchas veces dado por el uso ina-propiado, entre otras causas, pero esta es la que más nos atañe en nuestra labor diaria, por lo cual se aboga por el estricto cumplimiento de las pautas para el uso y no el abuso en la utilización de este medicamento que todavía pudiera continuar siendo en nuestro medio un vencedor.


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Medicrit © 2006, Derechos Reservados.

DECLARACIÓN DE CUENCA

Llamado Mundial a la Acción frente a la Resistencia Bacteriana a los Antibióticos
Ecuador, Perú, Colombia, Bolivia, Chile, Brasil, Australia, Paraguay,
Argentina, ElSalvador, Venezuela, Guatemala, Nicaragua, México
Filipinas, Suecia, Canadá, España, EstadosUnidos, India, Suiza, Indonesia
Cuenca, junio de 2008

El 9 y 10 de junio de 2008, con la participación de delegaciones de 22 países, representantes de ReAct Latinoamérica, ReAct Global, la Organización Panamericana de la Salud, la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Cuenca, universidades internacionales, Ministerios de Salud Pública, organizaciones de la sociedad civil, agencias de cooperación, sociedades científicas, redes regionales y globales que luchan por el derecho a la salud, se llevó a cabo el Taller Internacional Conteniendo la Resistencia Bacteriana: Reflexionar, Compartir y Armonizar para una Acción Coordinada. Sus objetivos fueron:
1. Analizar el problema de la resistencia bacteriana (RB) a los antibióticos en América Latina, desde una visión holística y ecosistémica, en el contexto del derecho a la salud y las condiciones político-económicas de nuestros pueblos.
2. Establecer lineamientos de acción y definir estrategias de integración entre entidades científicas, académicas, instituciones estatales, organizaciones sociales y comunitarias, para la contención de la resistencia a los antibióticos.
La resistencia bacteriana amenaza nuestro futuro
Quienes participamos en el Taller pensamos que la resistencia de las bacterias a los antibióticos es una amenaza a la salud pública gravemente subestimada, producida por el uso de un bien valioso en forma poco responsable, contradictoriamente con las recomendaciones de los pioneros que descubrieron el valor de esos medicamentos.
El uso no apropiado de antibióticos en el mundo se deriva de un proceso de medicalización tanto de la salud humana, como de la ganadería, la crianza de aves para el consumo, la acuicultura y las actividades agrícolas. La publicidad no regulada de antibióticos por parte de la industria farmacéutica, más el incumplimiento de las políticas públicas sobre uso racional de medicamentos, estimula la prescripción, el autoconsumo y se profundiza el problema.
El contexto donde este fenómeno ha sido posible, son las condiciones de vida de muchos pueblos latinoamericanos, que sin acceso al agua segura, al saneamiento ambiental y a una buena alimentación, son vulnerables a las enfermedades infecciosas.
En la actualidad, los remanentes de antibióticos, presentes en la tierra y en aguas de ríos y mares, están generando resistencia en esos ambientes microbiológicos. Ya se registran infecciones bacterianas intratables, mas con el proceso de globalización, en pocos años podríamos estar ante un problema de proporciones inconmensurables.
La respuesta global ha sido débil y no ha prestado suficiente atención a la necesidad de prevenir las infecciones bacterianas, de detener el abuso de antibióticos, de desarrollar opciones terapéuticas desde la perspectiva de la salud pública, ni al imperativo de promover ambientes sanos.
En suma, el problema de la RB representa una amenaza creciente para la humanidad y a las generaciones presentes nos corresponde la obligación ética de revertir el proceso.
Desde la visión de los pueblos originarios, el problema no son las bacterias, sino la depredación incesante de la madre tierra, provocada por las sociedades consumistas que han invadido y alterado los espacios sagrados de las diferentes formas de vida, entre ellas, las bacterias.
Las acciones no pueden limitarse a intervenciones fragmentarias, se precisa desde el compromiso de los Estados y la clase política hasta cambios en los comportamientos sociales e individuales. En conclusión, una acción coordinada en todas las áreas y frentes, que se encause al restablecimiento de la salud los ecosistemas.
Llamado a la acción
En base a las consideraciones mencionadas, llamamos a los gobiernos de todos los países, a los organismos y a las agencias internacionales, a las trabajadoras y los trabajadores de la salud, a las universidades y centros educativos, a las multinacionales de la alimentación, la agricultura y los medicamentos, y a la sociedad civil organizada, a dar respuestas integrales al objetivo de restablecer la salud de los ecosistemas y a realizar actividades orientadas a prevenir la transmisión de infecciones, asegurar el uso apropiado de antibióticos y facilitar el desarrollo de tratamientos para enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes. Específicamente, es necesario:

1. Evaluar el impacto en la salud pública y el medio ambiente del uso inapropiado de antibióticos en todos los sectores, ya sea en medicina humana o agropecuaria (ganadería, agricultura, acuicultura, avicultura y otros).
2. Informar con claridad y perspectiva de género a los diversos grupos sociales (campesinos, indígenas, educadores, artistas, comunicadores, trabajadores, etc.), sobre la magnitud de la resistencia a los antibióticos en los niveles local, regional e internacional, así como la contribución de los diferentes actores (comunidad, profesionales de la salud, productores de alimentos y otros) en la generación del problema.
3. Educar y actualizar en el uso y manejo de antibióticos, incluyendo distribución, almacenaje y desecho, a trabajadores de la salud, farmacéuticos y comunidades, a través de medios de comunicación, formación de pregrado y postgrado y actividades de educación continua, con códigos adecuados a las diferencias de territorio, género y etnia.
4. Asegurar el acceso oportuno a los servicios de salud y a los antibióticos prescritos por personal calificado en uso racional de antibióticos, como elementos sustanciales del derecho a la salud, para el control efectivo de las enfermedades infecciosas en humanos y animales.
5. Optimizar el control de infecciones extra e intrahospitalarias, orientándolo con principios diseñados con ese fin, para disminuir la diseminación de bacterias resistentes, especialmente en centros de atención de salud.
6. Regular la promoción, la venta y el uso de antibióticos, así como implementar instrumentos de vigilancia y control de las actividades de la industria farmacéutica. La información sobre el uso apropiado de antibióticos debe ser provista por los Estados, no por la industria farmacéutica, en razón de su conflicto de intereses.
7. Fortalecer a los organismos internacionales responsables de la salud pública, tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Organización Panamericana de la Salud (OPS), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y el Organismo Andino de Salud (ORAS), para asegurar la regulación del uso y la publicidad de antibióticos.
8. Renovar los compromisos éticos sobre uso racional de antimicrobianos, entre Estados, productores, distribuidores y comercializadores de medicamentos, en base a los códigos de ética de la OMS.
9. Proteger y promocionar la salud, para evitar la aparición de infecciones que requieran el uso de antibióticos.
10. Promover un abordaje de la RB multisectorial, interdisciplinario, equitativo, ampliamente participativo y transcultural, considerando la sabiduría ancestral de los pueblos originarios de América Latina.
11. Formular un acercamiento holístico a la RB y nuevas perspectivas para enfrentar el problema, en la búsqueda de la equidad, la armonía y el respeto entre los seres humanos, otras formas de vida y el ecosistema, evitando el consumismo que deteriora el ambiente interno de la persona, el ambiente de los microorganismos y el cosmos.

No es difícil producir microbios resistentes a la penicilina…Podría venir un tiempo en que la penicilina pueda ser comprada por cualquier persona en una tienda. Entonces, existirá el peligro de que la gente se autoadministre dosis bajas y exponga a los microbios a cantidades no letales de este fármaco, que los vuelvan resistentes.
Alexander Fleming, en la recepción del Premio Nobel de Medicina, 1945

ReAct Latinoamérica
http://www.reactgroup.org/

ANTIBIOTICOS: La importancia de usarlos de forma razonable

Ainhoa Iriberri

Forman parte de cualquier botiquín que se precie. Sus nombres comerciales son más conocidos que los de cualquier otro tipo de fármacos.

Clamoxyl, Augmentine...son, a pesar de su enrevesado nombre, palabras familiares a la mayoría de los españoles. Los antibióticos son, probablemente, los medicamentos más utilizados sin consultar al médico. Las consecuencias de esta actitud, tan generalizada como criticada por los facultativos y los organismos sanitarios, son ahora una profecía pero, probablemente, se convertirán en realidad dentro de pocos años. Peligros del abuso Será en el momento en que enfermedades que antes mataban y, hoy en día no requieren siquiera la hospitalización del paciente, vuelvan a ser consideradas incurables. Dos son las actitudes que pueden influir en que esto se cumpla: el abandono de los tratamientos y el abuso en el consumo de antibióticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha tomado cartas en el asunto. Así, el director del departamento de Enfermedades Infecciosas de este organismo hizo el mes pasado esta apocalíptica declaración: «Queremos hacer un llamamiento para que el mundo entero se movilice y haga un mejor uso de estas poderosas armas mientras exista la oportunidad de hacerlo y antes de que retrocedamos a la era anterior a los antibióticos». Una profecía evitable Afortunadamente, es mucho lo que se puede hacer para evitar que las bacterias se conviertan en enemigos imbatibles. Tanto los estamentos sanitarios como los farmacéuticos y los particulares pueden, con un cambio de actitud, dar la vuelta a la tortilla. En primer lugar, es importante acudir al médico antes de comenzar un tratamiento con antibióticos, tanto para que informe sobre la dosis adecuada como para que nos indique el antibiótico específico que será más eficaz contra la enfermedad que se padece. En segundo lugar, es básico que los farmacéuticos requieran una receta médica antes de vender cualquier antibiótico. Por su parte, los médicos, deben también llevar a cabo esta labor educativa: alertar a los enfermos sobre el riesgo en el abuso de antibióticos, advertir sobre sus efectos secundarios y reiterar la ineficacia en enfermedades que, aunque muy comunes, no están producidas por bacterias, como la gripe.

DUDAS MAS FRECUENTES

¿Qué son, exactamente, los antibióticos? Los antibióticos son un tipo de fármacos que se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas. Son sustancias capaces de destruir organismos vivos o de impedir su desarrollo. Se pueden obtener a partir de cultivos de un determinado microorganismo (bacterias u hongos) o por síntesis química. Son medicamentos que se pueden administrar por vía oral, tópica o inyectable. A veces es necesaria la combinación de antibióticos para tratar infecciones graves o infecciones para las que las bacterias desarrollan rápidamente resistencia. En casos excepcionales, los antibióticos no se usan para curar, sino para prevenir. Pero una terapia preventiva a base de antibióticos debe ser de corta duración y muy específica. Un ejemplo de este tipo de tratamiento es la toma de antibióticos mientras se viaja, como prevención contra la diarrea del viajero. También las personas con válvulas cardiacas anormales siguen un tratamiento con antibióticos antes de someterse a una operación quirúrgica, para evitar riesgos. Un poco de historia... El científico Louis Pasteur fue el primero, a finales del siglo XIX, en observar el efecto antibiótico al descubrir que algunas bacterias podrían destruir gérmenes del ántrax. Hacia 1900, el bacteriólogo alemán Rudolf von Emmerich aisló una sustancia capaz de destruir los gérmenes del cólera y de la difteria en un tubo de ensayo, pero no en los seres humanos. En la primera década del siglo XX, el químico alemán Paul Erlich ensayó la síntesis de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera selectiva a los microorganismo infecciosos sin lesionar al organismo huésped. Pero fue el año 1928, el que supuso una auténtica revolución para la historia de los antibióticos y, por supuesto, de la medicina. Esa fue la fecha en que Alexander Fleming, un bacteriólogo británico, descubrió de forma accidental la penicilina, que demostró su eficacia frente a cultivos de laboratorio de algunas bacterias como las de la gonorrea, la meningitis o la septicemia. Sin embargo, no fue éste el primer antibiótico en usarse eficazmente en humanos. Este honor le corresponde a la tirotricina, otro antibiótico, que se emplea para el tratamiento de ciertas infecciones externas. Pero la penicilina revolucionó la medicina, al ser capaz de curar enfermedades que ayer mataban a millones de personas y hoy no son más que un trastorno perfectamente curable, como la neumonía. ¿Qué tipo de antibióticos existen? Existen muchos tipos de antibióticos. Quizás los más conocidos sean los beta-lactámicos, grupo al que pertenecen las penicilinas, los antibióticos más antiguos, que continúan siendo los de primera elección en muchas infecciones. Este tipo de antibióticos actúa rompiendo la pared bacteriana. Dentro de este grupo se encuentran también las cefalosporinas que, en vez de proceder de un hongo como las penicilinas, son de síntesis química. Otro grupo de antibióticos es el de los aminoglucósidos que se usan, normalmente en combinación con otros, para tratar, entre otras enfermedades, la tuberculosis. Otro grupo de antibióticos bastante conocido es el de las tetraciclinas, que se utilizan en multitud de infecciones, desde la bronquitis hasta las infecciones bucales. También se conocen los antibióticos macrólidos, recetados para muchas infecciones, sobre todo a las personas alérgicas a la penicilina. ¿Contra qué infecciones son eficaces los antibióticos? Aunque si analizamos la palabra en su sentido literal, antibiótico significa contra todo organismo vivo, los antibióticos se utilizan fundamentalmente (y es donde más han demostrado su eficacia) contra las enfermedades provocadas por bacterias, organismos vivos con más autonomía que los virus, y hongos o protozoos. Entre las enfermedades más conocidas causadas por estos organismos se encuentran: la tuberculosis, la neumonía y la septicemia. Los antibióticos se han mostrado asimismo eficaces en el tratamiento de enfermedades de tranmisión sexual, como la gonorrea. ¿Por qué es tan importante completar el tratamiento? Uno de los errores más comunes respecto al tratamiento farmacológico con antibióticos es dejarlo a medias. En estos casos puede ocurrir que la curación que al paciente le ha parecido sentir no sea más que un espejismo, por lo que al dejar de consumir los antibióticos recaiga; también puede suceder que se estimule el desarrollo de bacterias resistentes. Así, las que han sobrevivido a la primera dosis de antibióticos son prácticamente inmunes al tratamiento que el paciente retomará al notar de nuevo los síntomas de la enfermedad. ¿Cuáles son las consecuencias del abuso de antibióticos? La consecuencia más grave del abuso de antibióticos, algo muy común en la sociedad actual, es que enfermedades antes incurables que ahora pueden tratarse vuelvan a serlo. La OMS ha advertido en reiteradas ocasiones sobre este peligro. El proceso por el que esta profecía puede convertirse en realidad es sencillo: las bacterias acaban acostumbrándose a los antibióticos que reciben regularmente, los que les hace resistir su acción. En el momento en que se hagan absolutamente inmunes al tratamiento antibiótico, las enfermedades que provocan volverán a ser incurables. Para evitar este problema es necesario racionalizar el uso de estos fármacos. Además de evitar la automedicación (como con casi cualquier medicamento) es muy importante no utilizar antibióticos contra enfermedades producidas por virus, como la gripe, algo que se hace con relativa frecuencia.

Fuentes: Manual Merck, Organización Mundial de la Salud (OMS).

SUPERBACTERIAS AL ATAQUE

María Elena Navas, BBC Ciencia

Estafilococos virulentos resistentes a antibióticos -que se han ganado el título de "superbacterias"- se están propagando entre las población en algunos países.

Este grupo de gérmenes, que resisten extraordinarias condiciones de vida, hasta ahora habían causado preocupantes infecciones hospitalarias.
Pero ahora, los expertos advierten que las superbacterias han salido de los hospitales y se están propagando entre algunas comunidades en países como Estados Unidos.
Esto, dicen los expertos, podría poner muchas vidas en riesgo.
En particular se advierte sobre nuevas formas muy letales del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o MRSA que puede infectar los pulmones y ataca principalmente a los niños.
El estudio llevado a cabo por científicos de la Fundación Royal Devon & Exeter en Inglaterra, fue presentado en la conferencia anual de la Federación de Sociedades de Infectología en Cardiff, Gales.
El problema es particularmente grave en Estados Unidos, dicen los investigadores.
Pero no es exclusivo de ese país, como explicó a BBC Ciencia el doctor Daniel Sordelli, jefe del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
"El problema es mundial, porque todos los humanos somos portadores transitorios de esta bacteria y a esto se ha sumado la resistencia de esta nueva cepa a los antibióticos".
Según el experto "estos MRSA habitualmente eran un hallazgo hospitalario, pero últimamente se han empezado a encontrar también en individuos de la comunidad".
Virulentas
La investigación afirma que las nuevas cepas adquiridas en la comunidad parecen ser más virulentas y se propagan más fácilmente entre las personas.
Y según los autores las bacterias se han encontrado en personas que no han estado en un hospital recientemente y que no han tenido contacto con alguien contagiado de la bacteria.
Aunque actualmente hay más antibióticos efectivos contra el MRSA adquirido en la comunidad que contra el MRSA hospitalario, la cepa de la comunidad es más virulenta.
"Como todas las bacterias, los estafilococos dorados evolucionan y cada tanto podemos encontrar variedades más invasivas o más virulentas que otras" afirma el doctor Sordelli.
La infección de estas nuevas cepas puede en algunos casos producir una toxina llamada leucocidina Panton-Valentine o PVL.
Ésta puede causar un trastorno llamado neumonía necrotizante, que destruye el tejido pulmonar.
Esta condición afecta a una minoría de las personas infectadas, pero a menudo es letal.
Según los expertos, una infección con este tipo de neumonía necrotizante -incluso cuando se le trata con los antibióticos más potentes-- puede causar la muerte a más del 60% de los jóvenes pacientes previamente sanos.
Como la PVL destruye los glóbulos blancos, la principal defensa del organismo contra bacterias invasoras, esto provoca que el MRSA se propague fácilmente con el contacto cercano.
Niños
Según los investigadores, estas nuevas cepas de la bacteria parecen tener la capacidad de adherirse a la piel dañada o a las vías respiratorias más fácilmente que las cepas hospitalarias.
Hasta ahora estas cepas se están propagando principalmente en Estados Unidos, donde 12% de todos los casos de MRSA son adquiridos entre la población.
Los expertos no han podido detectar por qué los niños están en más riesgo de estas bacterias.
Pero se especula que la gente mayor en la comunidad sufre menos cortadas y heridas -una vía de transmisión- y tiene menos contacto con otras personas.
"Esta es una bacteria que habitualmente habita la mucosa nasal y se transmite por mucosas u objetos en contacto con el individuo que la porta", dice el doctor Sordelli.
"Obviamente puede resistir mucho las condiciones ambientales y como todos en algún momento podemos ser portadores de esta bacteria, puede transmitirse fácilmente entre una persona y otra", afirma el experto.

Mecanismos de Resistencia Bacteriana a las Quinolonas

Mecanismos de Resistencia Bacteriana a las Quinolonas

R. Taléns-Visconti1,2, T.M. Garrigues2 y E. Cantón11Unidad de Bacteriología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario La Fe, Valencia; 2Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Burjassot (Valencia)

Las bacterias resistentes a las quinolonas aparecen en clínica como resultado de la terapia con estos agentes. Su efecto citotóxico depende de que penetren a través de la membrana bacteriana y alcancen su diana celular (DNA girasa o topoisomerasa IV) para inducir la muerte de la célula. En principio, las resistencias a las quinolonas pueden deberse a mutaciones que afecten cualquier paso de este proceso. Así, los mecanismos de resistencia bacteriana a las quinolonas pueden agruparse en tres categorías:
1) Resistencias de tipo cromosómico que dan lugar a mutaciones en segmentos definidos de los genes que codifican la DNA girasa (especialmente en la subunidad A) y la topoisomerasa IV, dando lugar a las QRDR (del inglés "Quinolone Resistance-Determining Region") (1, 2).
2) Resistencias por alteraciones en la membrana externa bacteriana que disminuyen la penetración intracelular del fármaco. Estas modificaciones se originan en alteraciones de los genes que codifican los canales de las porinas, lo que impide la entrada del quimioterápico en la bacteria.
3) Resistencias basadas en la expulsión del antibacteriano desde el medio intracelular al extracelular por acción de transportadores endógenos activos.
Sin embargo, no se han descrito enzimas bacterianas capaces de degradar o inactivar a las quinolonas en el medio intracelular (2).
En relación con el primer mecanismo mencionado, los estudios iniciales, centrados en Escherichia coli, demostraron que la resistencia a las quinolonas se produce normalmente por mutaciones en regiones definidas de las proteínas GyrA o GyrB (2-4). Las mutaciones en las regiones equivalentes de las proteínas ParC o ParE tienen lugar tras las acontecidas en la girasa, y producen, en general, altos grados de resistencia a estos fármacos (5). Por ello se identificó la girasa como principal diana de las quinolonas.
El dominio rotura-reunión de la proteína GyrA de E. coli (GyrA59K) cristaliza como dímero, y es el mínimo fragmento de la subunidad A que al unirse con la subunidad B presenta actividad "DNA-cleavage". Cada monómero GyrA está compuesto por una cabeza N-proximal y una cola C-proximal. La proteína GyrA es del tipo "helix-loop-helix", compuesta por las hélices a3 y a4, que adopta diferentes conformaciones para permitir la apertura y el cierre de lugares determinados por los que debe pasar el DNA. Se cree que la girasa interactúa con el DNA a través de la hélice a4. Un detalle importante es que las zonas en que se producen las mutaciones frente a las quinolonas en la proteína GyrA (residuos 67, 81, 83 y 87) se sitúan cerca de la región de rotura-reunión de esta proteína y de la tirosina activa (Tyr-122), lo que confirma que las quinolonas interactúan con el complejo girasa-DNA (6).
En E. coli y otras bacterias gramnegativas, como Neisseria gonorrhoeae y Pseudomonas aeruginosa, las quinolonas tienen como primera diana la DNA girasa (7-9). Sin embargo, estudios con Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae han rebatido la idea de que éste era un comportamiento general (10-15). En algunas bacterias grampositivas la situación es distinta: las primeras resistencias aparecen por mutaciones producidas en la topoisomerasa IV, mientras que las mutaciones en la girasa proporcionan resistencias adicionales (8, 9). De este modo, en S. aureus la topoisomerasa IV (cuyas subunidades se conocen como GrlA y GrlB en esta especie) es la primera diana de las quinolonas (10). En S. pneumoniae la actividad bactericida puede producirse sobre la girasa, la topoisomerasa IV o ambas, dependiendo de la estructura de la quinolona (14, 15). Este hecho señala una evidencia importante, ya que la relación entre estructura y actividad puede ser diferente para cada especie bacteriana.
Debido a la aparición de resistencias, y buscando nuevas sustancias, las fluoroquinolonas se han estudiado profusamente durante los últimos años, fundamentalmente en S. pneumoniae. Se utiliza como el microorganismo de referencia puesto que se considera la principal causa de neumonía en la comunidad, además de estar implicado con frecuencia en exacerbaciones de bronquitis crónica y en meningitis, otitis media aguda y sinusitis (16). Así, según el orden de las consecutivas mutaciones QRDR en las topoisomerasas de mutantes resistentes seleccionados de S. pneumoniae, las quinolonas se pueden agrupar en tres clases (14, 15). El primer grupo, inicialmente identificado con ciprofloxacino, incluye también a levofloxacino, norfloxacino, pefloxacino y trovafloxacino, y se caracteriza por inducir mutaciones QRDR en la topoisomerasa IV antes que en la girasa, lo que sugiere que in vivo estos fármacos actúan preferentemente a través de la primera (12, 13, 17, 18). En cambio, un segundo grupo de quinolonas, compuesto por esparfloxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y NSFQ-105 (homólogo del ciprofloxacino con un grupo 4-4-aminofenilsulfonil-1-piperacinilo en C7), produce mutaciones en la girasa antes que en la topoisomerasa IV, lo que señala como su diana principal a aquélla (15, 17, 19, 20). Finalmente, clinafloxacino y gemifloxacino actúan sobre ambas dianas, la girasa y la topoisomerasa IV (14, 21), pues aunque generan en primer lugar mutaciones QRDR en gyrA o gyrB, esta mutación simple se produce con poca frecuencia y en bajo grado, lo que indicaría que ambas contribuyen de forma importante en la acción del fármaco (14, 22). En conjunto estos resultados demuestran que la estructura de las quinolonas determina su modo de acción frente a S. pneumoniae (15, 19).
Recientemente se han descrito en la bibliografía nuevas sustituciones en las posiciones C7 y C8 que cambian la primera diana de acción de las quinolonas de topoisomerasa IV a girasa o a ambas, y por tanto mejoran en gran medida la actividad antibacteriana en comparación con las quinolonas del grupo de ciprofloxacino (19, 23). En particular, el sustituyente de la posición 7 determina no sólo la potencia sino también la diana preferente de las fluoroquinolonas, como demuestra el trabajo publicado por Alovero y cols. (19). En él se estudia el mecanismo de acción de una nueva serie de fluoroquinolonas derivadas del ciprofloxacino por adición de un grupo bencenosulfonamida en el anillo piperacínico de la posición 7. Este trabajo establece que el aumento de la potencia que muestran estos compuestos, en especial el derivado NSFQ-105 con respecto a su homólogo, se asocia con la preferencia de la girasa como primera diana. A esta conclusión llegan tras observar que cepas mutantes en parC resistentes al ciprofloxacino permanecen sensibles al NSFQ-105, mientras que, por el contrario, cepas con mutaciones en gyrA son resistentes al NSFQ-105 y sensibles al ciprofloxacino. Esto demuestra que una modificación simple en el C7 de este compuesto es suficiente para hacer que la diana preferente de los derivados cambie de la topoisomerasa IV a la girasa. Dicho estudio confirma el modelo propuesto por Shen y cols. (24), que ya planteaba la idea de que el sustituyente en C7 está relacionado con las interacciones del fármaco y la enzima, conclusión que establecieron tras observar que las quinolonas con distintos sustituyentes en la citada posición mostraban in vitro diferentes actividades inhibidoras de la DNA girasa. También otros estudios muestran que la adición de un grupo metilo en el anillo piperacínico del C7 de las quinolonas aumenta en gran medida su actividad inhibidora en las topoisomerasas II de los mamíferos (25), lo que demuestra que el sustituyente de la posición 7 establece contactos críticos con la enzima que determina el reconocimiento de la diana bacteriana in vivo e in vitro.
Por otro lado, el sustituyente de la posición 8 de las fluoroquinolonas parece favorecer la acción de éstas a través de la girasa en S. pneumoniae. A esta conclusión se llega al observar que esparfloxacino y clinafloxacino, que actúan sobre la girasa, tienen un átomo de flúor y un átomo de cloro como sustituyente en la posición C8, respectivamente, mientras que ciprofloxacino y trovafloxacino no presentan ningún sustituyente en dicha posición y ambas actúan a través de la topoisomerasa IV en esta especie. No se sabe si estas preferencias se deben a un aumento de la afinidad por la diana o a un aumento de la letalidad, como se ha descrito para una serie de derivados 8-metoxi del ciprofloxacino en mutantes de E. coli (23). Además, se cree que el sustituyente en C8 hace a las fluoroquinolonas especialmente activas frente a cepas resistentes por mutaciones en la girasa y la topoisomerasa IV en S. pneumoniae, como demuestra un estudio realizado con moxifloxacino, que tiene un grupo metoxi en la citada posición (20). Otro estudio reciente con gatifloxacino (que también posee un grupo metoxi en C8) y el citado microorganismo llega a la misma conclusión, estableciendo que el grupo 8-metoxi contribuye al aumento de la actividad antibacteriana tanto frente a cepas con mutaciones en las dianas como en cepas libres de mutaciones (26).
Por último, cabe también comentar un trabajo muy reciente que demuestra que en S. aureus la presencia del grupo metoxi en C8 disminuye significativamente la tendencia al desarrollo de resistencias en comparación con las quinolonas con otros sustituyentes en esa posición (27).
Conviene destacar que el hecho de que diferentes quinolonas tengan distintas dianas en la misma especie bacteriana tiene implicaciones importantes en la práctica clínica. Para varios autores (11, 12) lo más conveniente es que la quinolona actúe por igual en ambas dianas, puesto que las resistencias requieren la selección de dos mutaciones, una en cada diana, lo que ocurre con poca frecuencia. Este hecho explicaría la mejora en la actividad antineumocócica de clinafloxacino y gemifloxacino con respecto a sus precursoras.
Así pues, sería muy interesante conocer con exactitud las estructuras moleculares que determinan la selección de la diana, pues ello daría paso a un diseño y una utilización dirigidos selectivamente a una u otra enzima, o a ambas a la vez. Por otra parte, el conocimiento del estado de las parC y gyrA QRDR en los agentes causantes de infecciones puede ser muy útil para evitar las resistencias (15). Por ejemplo, mutantes en parC y no en gyrA son resistentes al ciprofloxacino pero sensibles al esparfloxacino; en estos casos, esta última quinolona, desde el punto de vista exclusivamente microbiano, sería de elección.
Por otro lado, las mutaciones QRDR en la girasa o la topoisomerasa IV no son los únicos mecanismos que desarrollan los microorganismos frente a la acción de los agentes antibacterianos, pues las resistencias a las quinolonas pueden estar condicionadas también por los procesos de transporte a través de la membrana (28). Así, el papel fundamental que ejercen los canales de las porinas en la difusión de las quinolonas hidrofílicas a través de la membrana externa de las bacterias gramnegativas quedó respaldado por la observación de que numerosos mutantes Mar (del inglés "multiple antibiotic resistant") que mostraban resistencias a estos agentes tenían en común la reducción del número de OmpF, la principal y mayor proteína de las porinas de la membrana externa de E. coli (29). Ello sugiere que las quinolonas hidrofílicas deben entrar en la célula bacteriana, al menos en parte, a través del canal de la porina OmpF.
Estas cepas mutantes Mar de E. coli expresan resistencias codificadas por cromosomas frente a una gran variedad de antibióticos hidrofóbicos e hidrofílicos estructuralmente no relacionados. Entre los cambios que presentan estos mutantes Mar en la membrana externa destaca la importante reducción de la porina OmpF. Estas observaciones implican que la reducción de OmpF requiere mutaciones en la región génica marA (30), es decir, que mutaciones en el locus marA confieren resistencia a varios grupos de antibióticos, entre ellos las quinolonas, por un mecanismo que reduce la permeabilidad al disminuir la expresión de la OmpF. Las mutaciones que afectan a la permeabilidad confieren bajos grados de resistencia a las quinolonas (aumento de 2 a 4 diluciones log2 de la CMI) y producen habitualmente resistencias cruzadas con otros antibióticos estructuralmente no relacionados (29).
Como norma general se considera que un tamaño voluminoso, la carga negativa y un aumento de la hidrofobicidad retrasan la penetración de los antibacterianos en los microorganismos gramnegativos a través de los canales de las porinas (31). Por otro lado, las moléculas hidrofóbicas parecen utilizar una ruta alternativa de difusión a través de lipopolisacáridos (32, 33). Algunos autores (34) han demostrado que la hidrofobicidad de los compuestos parece tener relevancia tanto en grampositivos como en gramnegativos, mientras que el elevado peso molecular es un factor limitante sólo para los microorganismos gramnegativos.
Posteriormente se conoció la implicación en la resistencia a las quinolonas del tercer mecanismo señalado: la bomba de expulsión activa. Las quinolonas son sustratos de este transportador que actúa extrayendo el fármaco desde el medio intracelular al extracelular e impide así la acumulación.
El sistema de expulsión se sitúa en la membrana interna de los microorganismos y cataliza un proceso dependiente de energía ligado a un gradiente de protones (35). En E. coli este sistema de transporte, denominado AcrAB, es una bomba de flujo multifármaco que extrae de la célula una amplia variedad de antibióticos, incluidas las quinolonas y otras sustancias (36). Este sistema AcrAB está compuesto por el transportador AcrB y la proteína periplásmica accesoria AcrA. Se cree que AcrA, de forma alargada, aproxima las membranas externa e interna, formando un trímero que interacciona con el monómero AcrB, bombeando así una amplia variedad de sustancias, presumiblemente a través del canal TolC de la membrana externa (37).
El sistema AcrAB está codificado por los genes acrAB y parece tener una función fisiológica en E. coli, que consiste en proteger a la célula frente a sales biliares y ácidos grasos, tóxicos habituales de su entorno fisiológico (38). Es importante destacar que la expresión de los genes acrAB aumenta de forma considerable en los mutantes Mar, lo que implica que el locus MarA de E. coli regula no sólo la expresión de la porina OmpF, sino también la expresión de la bomba AcrAB (38). Es decir, los mutantes Mar presentan resistencias debido a una disminución de la permeabilidad de la membrana externa y a una importante expulsión activa a través de la membrana interna, lo que repercute en una disminución de la entrada del fármaco y un aumento de su salida, y como consecuencia una disminución de la sensibilidad a éste.
Entre las bacterias grampositivas se han identificado bombas de flujo en Bacillus subtilis (Bmr) (39) y S. aureus (NorA) (40, 41).
El gen bmr codifica el transportador multifármaco Bmr de B. subtilis. Este transportador, al igual que el AcrAB de E. coli, bombea al exterior de la célula compuestos tóxicos de estructura diversa (42). Se ha comprobado que la sobrexpresión del gen bmr en este microorganismo genera resistencias elevadas a diversos fármacos, incluidas las fluoroquinolonas. Este transporte puede revertirse con reserpina, que se comporta como un inhibidor del transportador Bmr (43).
En cuanto a S. aureus, algunas de las resistencias pueden asociarse a un aumento de la transcripción del gen norA (41). El gen norA codifica las proteínas de membrana participantes en los procesos de expulsión, que pueden dar lugar a resistencias en S. aureus y también en E. coli (41, 44). Destaca, pues, que el grado de expresión de este gen determina la sensibilidad tanto de bacterias grampositivas como gramnegativas. El efecto de la expresión del gen norA sobre la actividad de las quinolonas depende de su afinidad por el transportador NorA, que se manifiesta fundamentalmente para las fluoroquinolonas hidrofílicas y confiere bajo grado de resistencia (41). Cabría destacar que la proteína Bmr de B. subtilis es muy similar a la proteína NorA de S. aureus, tanto en estructura como funcionalmente (39).
En fecha reciente también se ha descrito un mecanismo de expulsión como causa de bajos grados de resistencia a las quinolonas en S. pneumoniae (45). A la bomba causante de esta acción se la ha denominado bomba PmrA (del inglés "pneumococcal multidrug resistance protein") (46). Se trata también de una proteína asociada a la membrana que se inhibe con reserpina, aunque las bases genéticas de este mecanismo no se conocen.
Se han descrito otros transportadores similares que afectan a la sensibilidad a las quinolonas en otras especies bacterianas, como por ejemplo el gen mexABoprK de P. aeruginosa que proporciona resistencia al ciprofloxacino y al ácido nalidíxico (47).
En resumen, la expresión de los transportadores de expulsión puede determinar la sensibilidad antimicrobiana y está reconocida como causa de resistencia de bajo grado a las quinolonas. Además, algunas quinolonas presentan una baja afinidad por estos transportadores, lo que contribuye a aumentar su potencia (9). Por otro lado, el hecho de que este efecto es dependiente de la concentración determina, al menos en parte, que las fluoroquinolonas presenten mayor letalidad a concentraciones bajas, y ello dificulta que la bacteria desarrolle mutaciones en los cromosomas que puedan conducir a altos grados de resistencia (48).
Dada la trascendencia de estos hallazgos se ha intentado establecer una relación entre los procesos de expulsión y la estructura de las quinolonas. Varios autores (41, 44) consideran que la hidrofilia es el principal determinante de los altos grados de resistencia, especialmente en microorganismos con proteínas NorA. Estudios en S. aureus (49) han demostrado que la hidrofilia de las quinolonas no es un factor exclusivo, y han argumentado que la actividad sobre cepas resistentes se correlaciona mejor con el volumen del sustituyente en C7 y el volumen y la hidrofobia del sustituyente en C8. Brenwald y cols. (45) reconsideraron la idea de la hidrofilia y demostraron que las fluoroquinolonas hidrofóbicas son sustratos pobres de la bomba de expulsión neumocócica.
Concluyendo se puede afirmar que los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas consisten en mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV, alteraciones en la permeabilidad de la membrana y flujo activo de los antimicrobianos desde las células al exterior. Este proceso de expulsión es importante ya que puede permitir que las bacterias sobrevivan durante un corto periodo de tiempo y desarrollen resistencias vía mutaciones en los lugares clave de los genes de las dianas de las quinolonas. Los tres tipos de mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si bien se cree que el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas in vivo se debe a varios mecanismos simultáneos o secuenciales.

Correspondencia: Raquel Taléns-Visconti, Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Avda. V.A. Estellés s/n, 46100 Burjassot (Valencia).

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