DECLARACIÓN DE CUENCA

Llamado Mundial a la Acción frente a la Resistencia Bacteriana a los Antibióticos
Ecuador, Perú, Colombia, Bolivia, Chile, Brasil, Australia, Paraguay,
Argentina, ElSalvador, Venezuela, Guatemala, Nicaragua, México
Filipinas, Suecia, Canadá, España, EstadosUnidos, India, Suiza, Indonesia
Cuenca, junio de 2008

El 9 y 10 de junio de 2008, con la participación de delegaciones de 22 países, representantes de ReAct Latinoamérica, ReAct Global, la Organización Panamericana de la Salud, la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Cuenca, universidades internacionales, Ministerios de Salud Pública, organizaciones de la sociedad civil, agencias de cooperación, sociedades científicas, redes regionales y globales que luchan por el derecho a la salud, se llevó a cabo el Taller Internacional Conteniendo la Resistencia Bacteriana: Reflexionar, Compartir y Armonizar para una Acción Coordinada. Sus objetivos fueron:
1. Analizar el problema de la resistencia bacteriana (RB) a los antibióticos en América Latina, desde una visión holística y ecosistémica, en el contexto del derecho a la salud y las condiciones político-económicas de nuestros pueblos.
2. Establecer lineamientos de acción y definir estrategias de integración entre entidades científicas, académicas, instituciones estatales, organizaciones sociales y comunitarias, para la contención de la resistencia a los antibióticos.
La resistencia bacteriana amenaza nuestro futuro
Quienes participamos en el Taller pensamos que la resistencia de las bacterias a los antibióticos es una amenaza a la salud pública gravemente subestimada, producida por el uso de un bien valioso en forma poco responsable, contradictoriamente con las recomendaciones de los pioneros que descubrieron el valor de esos medicamentos.
El uso no apropiado de antibióticos en el mundo se deriva de un proceso de medicalización tanto de la salud humana, como de la ganadería, la crianza de aves para el consumo, la acuicultura y las actividades agrícolas. La publicidad no regulada de antibióticos por parte de la industria farmacéutica, más el incumplimiento de las políticas públicas sobre uso racional de medicamentos, estimula la prescripción, el autoconsumo y se profundiza el problema.
El contexto donde este fenómeno ha sido posible, son las condiciones de vida de muchos pueblos latinoamericanos, que sin acceso al agua segura, al saneamiento ambiental y a una buena alimentación, son vulnerables a las enfermedades infecciosas.
En la actualidad, los remanentes de antibióticos, presentes en la tierra y en aguas de ríos y mares, están generando resistencia en esos ambientes microbiológicos. Ya se registran infecciones bacterianas intratables, mas con el proceso de globalización, en pocos años podríamos estar ante un problema de proporciones inconmensurables.
La respuesta global ha sido débil y no ha prestado suficiente atención a la necesidad de prevenir las infecciones bacterianas, de detener el abuso de antibióticos, de desarrollar opciones terapéuticas desde la perspectiva de la salud pública, ni al imperativo de promover ambientes sanos.
En suma, el problema de la RB representa una amenaza creciente para la humanidad y a las generaciones presentes nos corresponde la obligación ética de revertir el proceso.
Desde la visión de los pueblos originarios, el problema no son las bacterias, sino la depredación incesante de la madre tierra, provocada por las sociedades consumistas que han invadido y alterado los espacios sagrados de las diferentes formas de vida, entre ellas, las bacterias.
Las acciones no pueden limitarse a intervenciones fragmentarias, se precisa desde el compromiso de los Estados y la clase política hasta cambios en los comportamientos sociales e individuales. En conclusión, una acción coordinada en todas las áreas y frentes, que se encause al restablecimiento de la salud los ecosistemas.
Llamado a la acción
En base a las consideraciones mencionadas, llamamos a los gobiernos de todos los países, a los organismos y a las agencias internacionales, a las trabajadoras y los trabajadores de la salud, a las universidades y centros educativos, a las multinacionales de la alimentación, la agricultura y los medicamentos, y a la sociedad civil organizada, a dar respuestas integrales al objetivo de restablecer la salud de los ecosistemas y a realizar actividades orientadas a prevenir la transmisión de infecciones, asegurar el uso apropiado de antibióticos y facilitar el desarrollo de tratamientos para enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes. Específicamente, es necesario:

1. Evaluar el impacto en la salud pública y el medio ambiente del uso inapropiado de antibióticos en todos los sectores, ya sea en medicina humana o agropecuaria (ganadería, agricultura, acuicultura, avicultura y otros).
2. Informar con claridad y perspectiva de género a los diversos grupos sociales (campesinos, indígenas, educadores, artistas, comunicadores, trabajadores, etc.), sobre la magnitud de la resistencia a los antibióticos en los niveles local, regional e internacional, así como la contribución de los diferentes actores (comunidad, profesionales de la salud, productores de alimentos y otros) en la generación del problema.
3. Educar y actualizar en el uso y manejo de antibióticos, incluyendo distribución, almacenaje y desecho, a trabajadores de la salud, farmacéuticos y comunidades, a través de medios de comunicación, formación de pregrado y postgrado y actividades de educación continua, con códigos adecuados a las diferencias de territorio, género y etnia.
4. Asegurar el acceso oportuno a los servicios de salud y a los antibióticos prescritos por personal calificado en uso racional de antibióticos, como elementos sustanciales del derecho a la salud, para el control efectivo de las enfermedades infecciosas en humanos y animales.
5. Optimizar el control de infecciones extra e intrahospitalarias, orientándolo con principios diseñados con ese fin, para disminuir la diseminación de bacterias resistentes, especialmente en centros de atención de salud.
6. Regular la promoción, la venta y el uso de antibióticos, así como implementar instrumentos de vigilancia y control de las actividades de la industria farmacéutica. La información sobre el uso apropiado de antibióticos debe ser provista por los Estados, no por la industria farmacéutica, en razón de su conflicto de intereses.
7. Fortalecer a los organismos internacionales responsables de la salud pública, tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Organización Panamericana de la Salud (OPS), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y el Organismo Andino de Salud (ORAS), para asegurar la regulación del uso y la publicidad de antibióticos.
8. Renovar los compromisos éticos sobre uso racional de antimicrobianos, entre Estados, productores, distribuidores y comercializadores de medicamentos, en base a los códigos de ética de la OMS.
9. Proteger y promocionar la salud, para evitar la aparición de infecciones que requieran el uso de antibióticos.
10. Promover un abordaje de la RB multisectorial, interdisciplinario, equitativo, ampliamente participativo y transcultural, considerando la sabiduría ancestral de los pueblos originarios de América Latina.
11. Formular un acercamiento holístico a la RB y nuevas perspectivas para enfrentar el problema, en la búsqueda de la equidad, la armonía y el respeto entre los seres humanos, otras formas de vida y el ecosistema, evitando el consumismo que deteriora el ambiente interno de la persona, el ambiente de los microorganismos y el cosmos.

No es difícil producir microbios resistentes a la penicilina…Podría venir un tiempo en que la penicilina pueda ser comprada por cualquier persona en una tienda. Entonces, existirá el peligro de que la gente se autoadministre dosis bajas y exponga a los microbios a cantidades no letales de este fármaco, que los vuelvan resistentes.
Alexander Fleming, en la recepción del Premio Nobel de Medicina, 1945

ReAct Latinoamérica
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ANTIBIOTICOS: La importancia de usarlos de forma razonable

Ainhoa Iriberri

Forman parte de cualquier botiquín que se precie. Sus nombres comerciales son más conocidos que los de cualquier otro tipo de fármacos.

Clamoxyl, Augmentine...son, a pesar de su enrevesado nombre, palabras familiares a la mayoría de los españoles. Los antibióticos son, probablemente, los medicamentos más utilizados sin consultar al médico. Las consecuencias de esta actitud, tan generalizada como criticada por los facultativos y los organismos sanitarios, son ahora una profecía pero, probablemente, se convertirán en realidad dentro de pocos años. Peligros del abuso Será en el momento en que enfermedades que antes mataban y, hoy en día no requieren siquiera la hospitalización del paciente, vuelvan a ser consideradas incurables. Dos son las actitudes que pueden influir en que esto se cumpla: el abandono de los tratamientos y el abuso en el consumo de antibióticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha tomado cartas en el asunto. Así, el director del departamento de Enfermedades Infecciosas de este organismo hizo el mes pasado esta apocalíptica declaración: «Queremos hacer un llamamiento para que el mundo entero se movilice y haga un mejor uso de estas poderosas armas mientras exista la oportunidad de hacerlo y antes de que retrocedamos a la era anterior a los antibióticos». Una profecía evitable Afortunadamente, es mucho lo que se puede hacer para evitar que las bacterias se conviertan en enemigos imbatibles. Tanto los estamentos sanitarios como los farmacéuticos y los particulares pueden, con un cambio de actitud, dar la vuelta a la tortilla. En primer lugar, es importante acudir al médico antes de comenzar un tratamiento con antibióticos, tanto para que informe sobre la dosis adecuada como para que nos indique el antibiótico específico que será más eficaz contra la enfermedad que se padece. En segundo lugar, es básico que los farmacéuticos requieran una receta médica antes de vender cualquier antibiótico. Por su parte, los médicos, deben también llevar a cabo esta labor educativa: alertar a los enfermos sobre el riesgo en el abuso de antibióticos, advertir sobre sus efectos secundarios y reiterar la ineficacia en enfermedades que, aunque muy comunes, no están producidas por bacterias, como la gripe.

DUDAS MAS FRECUENTES

¿Qué son, exactamente, los antibióticos? Los antibióticos son un tipo de fármacos que se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas. Son sustancias capaces de destruir organismos vivos o de impedir su desarrollo. Se pueden obtener a partir de cultivos de un determinado microorganismo (bacterias u hongos) o por síntesis química. Son medicamentos que se pueden administrar por vía oral, tópica o inyectable. A veces es necesaria la combinación de antibióticos para tratar infecciones graves o infecciones para las que las bacterias desarrollan rápidamente resistencia. En casos excepcionales, los antibióticos no se usan para curar, sino para prevenir. Pero una terapia preventiva a base de antibióticos debe ser de corta duración y muy específica. Un ejemplo de este tipo de tratamiento es la toma de antibióticos mientras se viaja, como prevención contra la diarrea del viajero. También las personas con válvulas cardiacas anormales siguen un tratamiento con antibióticos antes de someterse a una operación quirúrgica, para evitar riesgos. Un poco de historia... El científico Louis Pasteur fue el primero, a finales del siglo XIX, en observar el efecto antibiótico al descubrir que algunas bacterias podrían destruir gérmenes del ántrax. Hacia 1900, el bacteriólogo alemán Rudolf von Emmerich aisló una sustancia capaz de destruir los gérmenes del cólera y de la difteria en un tubo de ensayo, pero no en los seres humanos. En la primera década del siglo XX, el químico alemán Paul Erlich ensayó la síntesis de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera selectiva a los microorganismo infecciosos sin lesionar al organismo huésped. Pero fue el año 1928, el que supuso una auténtica revolución para la historia de los antibióticos y, por supuesto, de la medicina. Esa fue la fecha en que Alexander Fleming, un bacteriólogo británico, descubrió de forma accidental la penicilina, que demostró su eficacia frente a cultivos de laboratorio de algunas bacterias como las de la gonorrea, la meningitis o la septicemia. Sin embargo, no fue éste el primer antibiótico en usarse eficazmente en humanos. Este honor le corresponde a la tirotricina, otro antibiótico, que se emplea para el tratamiento de ciertas infecciones externas. Pero la penicilina revolucionó la medicina, al ser capaz de curar enfermedades que ayer mataban a millones de personas y hoy no son más que un trastorno perfectamente curable, como la neumonía. ¿Qué tipo de antibióticos existen? Existen muchos tipos de antibióticos. Quizás los más conocidos sean los beta-lactámicos, grupo al que pertenecen las penicilinas, los antibióticos más antiguos, que continúan siendo los de primera elección en muchas infecciones. Este tipo de antibióticos actúa rompiendo la pared bacteriana. Dentro de este grupo se encuentran también las cefalosporinas que, en vez de proceder de un hongo como las penicilinas, son de síntesis química. Otro grupo de antibióticos es el de los aminoglucósidos que se usan, normalmente en combinación con otros, para tratar, entre otras enfermedades, la tuberculosis. Otro grupo de antibióticos bastante conocido es el de las tetraciclinas, que se utilizan en multitud de infecciones, desde la bronquitis hasta las infecciones bucales. También se conocen los antibióticos macrólidos, recetados para muchas infecciones, sobre todo a las personas alérgicas a la penicilina. ¿Contra qué infecciones son eficaces los antibióticos? Aunque si analizamos la palabra en su sentido literal, antibiótico significa contra todo organismo vivo, los antibióticos se utilizan fundamentalmente (y es donde más han demostrado su eficacia) contra las enfermedades provocadas por bacterias, organismos vivos con más autonomía que los virus, y hongos o protozoos. Entre las enfermedades más conocidas causadas por estos organismos se encuentran: la tuberculosis, la neumonía y la septicemia. Los antibióticos se han mostrado asimismo eficaces en el tratamiento de enfermedades de tranmisión sexual, como la gonorrea. ¿Por qué es tan importante completar el tratamiento? Uno de los errores más comunes respecto al tratamiento farmacológico con antibióticos es dejarlo a medias. En estos casos puede ocurrir que la curación que al paciente le ha parecido sentir no sea más que un espejismo, por lo que al dejar de consumir los antibióticos recaiga; también puede suceder que se estimule el desarrollo de bacterias resistentes. Así, las que han sobrevivido a la primera dosis de antibióticos son prácticamente inmunes al tratamiento que el paciente retomará al notar de nuevo los síntomas de la enfermedad. ¿Cuáles son las consecuencias del abuso de antibióticos? La consecuencia más grave del abuso de antibióticos, algo muy común en la sociedad actual, es que enfermedades antes incurables que ahora pueden tratarse vuelvan a serlo. La OMS ha advertido en reiteradas ocasiones sobre este peligro. El proceso por el que esta profecía puede convertirse en realidad es sencillo: las bacterias acaban acostumbrándose a los antibióticos que reciben regularmente, los que les hace resistir su acción. En el momento en que se hagan absolutamente inmunes al tratamiento antibiótico, las enfermedades que provocan volverán a ser incurables. Para evitar este problema es necesario racionalizar el uso de estos fármacos. Además de evitar la automedicación (como con casi cualquier medicamento) es muy importante no utilizar antibióticos contra enfermedades producidas por virus, como la gripe, algo que se hace con relativa frecuencia.

Fuentes: Manual Merck, Organización Mundial de la Salud (OMS).

SUPERBACTERIAS AL ATAQUE

María Elena Navas, BBC Ciencia

Estafilococos virulentos resistentes a antibióticos -que se han ganado el título de "superbacterias"- se están propagando entre las población en algunos países.

Este grupo de gérmenes, que resisten extraordinarias condiciones de vida, hasta ahora habían causado preocupantes infecciones hospitalarias.
Pero ahora, los expertos advierten que las superbacterias han salido de los hospitales y se están propagando entre algunas comunidades en países como Estados Unidos.
Esto, dicen los expertos, podría poner muchas vidas en riesgo.
En particular se advierte sobre nuevas formas muy letales del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o MRSA que puede infectar los pulmones y ataca principalmente a los niños.
El estudio llevado a cabo por científicos de la Fundación Royal Devon & Exeter en Inglaterra, fue presentado en la conferencia anual de la Federación de Sociedades de Infectología en Cardiff, Gales.
El problema es particularmente grave en Estados Unidos, dicen los investigadores.
Pero no es exclusivo de ese país, como explicó a BBC Ciencia el doctor Daniel Sordelli, jefe del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
"El problema es mundial, porque todos los humanos somos portadores transitorios de esta bacteria y a esto se ha sumado la resistencia de esta nueva cepa a los antibióticos".
Según el experto "estos MRSA habitualmente eran un hallazgo hospitalario, pero últimamente se han empezado a encontrar también en individuos de la comunidad".
Virulentas
La investigación afirma que las nuevas cepas adquiridas en la comunidad parecen ser más virulentas y se propagan más fácilmente entre las personas.
Y según los autores las bacterias se han encontrado en personas que no han estado en un hospital recientemente y que no han tenido contacto con alguien contagiado de la bacteria.
Aunque actualmente hay más antibióticos efectivos contra el MRSA adquirido en la comunidad que contra el MRSA hospitalario, la cepa de la comunidad es más virulenta.
"Como todas las bacterias, los estafilococos dorados evolucionan y cada tanto podemos encontrar variedades más invasivas o más virulentas que otras" afirma el doctor Sordelli.
La infección de estas nuevas cepas puede en algunos casos producir una toxina llamada leucocidina Panton-Valentine o PVL.
Ésta puede causar un trastorno llamado neumonía necrotizante, que destruye el tejido pulmonar.
Esta condición afecta a una minoría de las personas infectadas, pero a menudo es letal.
Según los expertos, una infección con este tipo de neumonía necrotizante -incluso cuando se le trata con los antibióticos más potentes-- puede causar la muerte a más del 60% de los jóvenes pacientes previamente sanos.
Como la PVL destruye los glóbulos blancos, la principal defensa del organismo contra bacterias invasoras, esto provoca que el MRSA se propague fácilmente con el contacto cercano.
Niños
Según los investigadores, estas nuevas cepas de la bacteria parecen tener la capacidad de adherirse a la piel dañada o a las vías respiratorias más fácilmente que las cepas hospitalarias.
Hasta ahora estas cepas se están propagando principalmente en Estados Unidos, donde 12% de todos los casos de MRSA son adquiridos entre la población.
Los expertos no han podido detectar por qué los niños están en más riesgo de estas bacterias.
Pero se especula que la gente mayor en la comunidad sufre menos cortadas y heridas -una vía de transmisión- y tiene menos contacto con otras personas.
"Esta es una bacteria que habitualmente habita la mucosa nasal y se transmite por mucosas u objetos en contacto con el individuo que la porta", dice el doctor Sordelli.
"Obviamente puede resistir mucho las condiciones ambientales y como todos en algún momento podemos ser portadores de esta bacteria, puede transmitirse fácilmente entre una persona y otra", afirma el experto.

Mecanismos de Resistencia Bacteriana a las Quinolonas

Mecanismos de Resistencia Bacteriana a las Quinolonas

R. Taléns-Visconti1,2, T.M. Garrigues2 y E. Cantón11Unidad de Bacteriología Experimental, Centro de Investigación, Hospital Universitario La Fe, Valencia; 2Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Burjassot (Valencia)

Las bacterias resistentes a las quinolonas aparecen en clínica como resultado de la terapia con estos agentes. Su efecto citotóxico depende de que penetren a través de la membrana bacteriana y alcancen su diana celular (DNA girasa o topoisomerasa IV) para inducir la muerte de la célula. En principio, las resistencias a las quinolonas pueden deberse a mutaciones que afecten cualquier paso de este proceso. Así, los mecanismos de resistencia bacteriana a las quinolonas pueden agruparse en tres categorías:
1) Resistencias de tipo cromosómico que dan lugar a mutaciones en segmentos definidos de los genes que codifican la DNA girasa (especialmente en la subunidad A) y la topoisomerasa IV, dando lugar a las QRDR (del inglés "Quinolone Resistance-Determining Region") (1, 2).
2) Resistencias por alteraciones en la membrana externa bacteriana que disminuyen la penetración intracelular del fármaco. Estas modificaciones se originan en alteraciones de los genes que codifican los canales de las porinas, lo que impide la entrada del quimioterápico en la bacteria.
3) Resistencias basadas en la expulsión del antibacteriano desde el medio intracelular al extracelular por acción de transportadores endógenos activos.
Sin embargo, no se han descrito enzimas bacterianas capaces de degradar o inactivar a las quinolonas en el medio intracelular (2).
En relación con el primer mecanismo mencionado, los estudios iniciales, centrados en Escherichia coli, demostraron que la resistencia a las quinolonas se produce normalmente por mutaciones en regiones definidas de las proteínas GyrA o GyrB (2-4). Las mutaciones en las regiones equivalentes de las proteínas ParC o ParE tienen lugar tras las acontecidas en la girasa, y producen, en general, altos grados de resistencia a estos fármacos (5). Por ello se identificó la girasa como principal diana de las quinolonas.
El dominio rotura-reunión de la proteína GyrA de E. coli (GyrA59K) cristaliza como dímero, y es el mínimo fragmento de la subunidad A que al unirse con la subunidad B presenta actividad "DNA-cleavage". Cada monómero GyrA está compuesto por una cabeza N-proximal y una cola C-proximal. La proteína GyrA es del tipo "helix-loop-helix", compuesta por las hélices a3 y a4, que adopta diferentes conformaciones para permitir la apertura y el cierre de lugares determinados por los que debe pasar el DNA. Se cree que la girasa interactúa con el DNA a través de la hélice a4. Un detalle importante es que las zonas en que se producen las mutaciones frente a las quinolonas en la proteína GyrA (residuos 67, 81, 83 y 87) se sitúan cerca de la región de rotura-reunión de esta proteína y de la tirosina activa (Tyr-122), lo que confirma que las quinolonas interactúan con el complejo girasa-DNA (6).
En E. coli y otras bacterias gramnegativas, como Neisseria gonorrhoeae y Pseudomonas aeruginosa, las quinolonas tienen como primera diana la DNA girasa (7-9). Sin embargo, estudios con Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae han rebatido la idea de que éste era un comportamiento general (10-15). En algunas bacterias grampositivas la situación es distinta: las primeras resistencias aparecen por mutaciones producidas en la topoisomerasa IV, mientras que las mutaciones en la girasa proporcionan resistencias adicionales (8, 9). De este modo, en S. aureus la topoisomerasa IV (cuyas subunidades se conocen como GrlA y GrlB en esta especie) es la primera diana de las quinolonas (10). En S. pneumoniae la actividad bactericida puede producirse sobre la girasa, la topoisomerasa IV o ambas, dependiendo de la estructura de la quinolona (14, 15). Este hecho señala una evidencia importante, ya que la relación entre estructura y actividad puede ser diferente para cada especie bacteriana.
Debido a la aparición de resistencias, y buscando nuevas sustancias, las fluoroquinolonas se han estudiado profusamente durante los últimos años, fundamentalmente en S. pneumoniae. Se utiliza como el microorganismo de referencia puesto que se considera la principal causa de neumonía en la comunidad, además de estar implicado con frecuencia en exacerbaciones de bronquitis crónica y en meningitis, otitis media aguda y sinusitis (16). Así, según el orden de las consecutivas mutaciones QRDR en las topoisomerasas de mutantes resistentes seleccionados de S. pneumoniae, las quinolonas se pueden agrupar en tres clases (14, 15). El primer grupo, inicialmente identificado con ciprofloxacino, incluye también a levofloxacino, norfloxacino, pefloxacino y trovafloxacino, y se caracteriza por inducir mutaciones QRDR en la topoisomerasa IV antes que en la girasa, lo que sugiere que in vivo estos fármacos actúan preferentemente a través de la primera (12, 13, 17, 18). En cambio, un segundo grupo de quinolonas, compuesto por esparfloxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y NSFQ-105 (homólogo del ciprofloxacino con un grupo 4-4-aminofenilsulfonil-1-piperacinilo en C7), produce mutaciones en la girasa antes que en la topoisomerasa IV, lo que señala como su diana principal a aquélla (15, 17, 19, 20). Finalmente, clinafloxacino y gemifloxacino actúan sobre ambas dianas, la girasa y la topoisomerasa IV (14, 21), pues aunque generan en primer lugar mutaciones QRDR en gyrA o gyrB, esta mutación simple se produce con poca frecuencia y en bajo grado, lo que indicaría que ambas contribuyen de forma importante en la acción del fármaco (14, 22). En conjunto estos resultados demuestran que la estructura de las quinolonas determina su modo de acción frente a S. pneumoniae (15, 19).
Recientemente se han descrito en la bibliografía nuevas sustituciones en las posiciones C7 y C8 que cambian la primera diana de acción de las quinolonas de topoisomerasa IV a girasa o a ambas, y por tanto mejoran en gran medida la actividad antibacteriana en comparación con las quinolonas del grupo de ciprofloxacino (19, 23). En particular, el sustituyente de la posición 7 determina no sólo la potencia sino también la diana preferente de las fluoroquinolonas, como demuestra el trabajo publicado por Alovero y cols. (19). En él se estudia el mecanismo de acción de una nueva serie de fluoroquinolonas derivadas del ciprofloxacino por adición de un grupo bencenosulfonamida en el anillo piperacínico de la posición 7. Este trabajo establece que el aumento de la potencia que muestran estos compuestos, en especial el derivado NSFQ-105 con respecto a su homólogo, se asocia con la preferencia de la girasa como primera diana. A esta conclusión llegan tras observar que cepas mutantes en parC resistentes al ciprofloxacino permanecen sensibles al NSFQ-105, mientras que, por el contrario, cepas con mutaciones en gyrA son resistentes al NSFQ-105 y sensibles al ciprofloxacino. Esto demuestra que una modificación simple en el C7 de este compuesto es suficiente para hacer que la diana preferente de los derivados cambie de la topoisomerasa IV a la girasa. Dicho estudio confirma el modelo propuesto por Shen y cols. (24), que ya planteaba la idea de que el sustituyente en C7 está relacionado con las interacciones del fármaco y la enzima, conclusión que establecieron tras observar que las quinolonas con distintos sustituyentes en la citada posición mostraban in vitro diferentes actividades inhibidoras de la DNA girasa. También otros estudios muestran que la adición de un grupo metilo en el anillo piperacínico del C7 de las quinolonas aumenta en gran medida su actividad inhibidora en las topoisomerasas II de los mamíferos (25), lo que demuestra que el sustituyente de la posición 7 establece contactos críticos con la enzima que determina el reconocimiento de la diana bacteriana in vivo e in vitro.
Por otro lado, el sustituyente de la posición 8 de las fluoroquinolonas parece favorecer la acción de éstas a través de la girasa en S. pneumoniae. A esta conclusión se llega al observar que esparfloxacino y clinafloxacino, que actúan sobre la girasa, tienen un átomo de flúor y un átomo de cloro como sustituyente en la posición C8, respectivamente, mientras que ciprofloxacino y trovafloxacino no presentan ningún sustituyente en dicha posición y ambas actúan a través de la topoisomerasa IV en esta especie. No se sabe si estas preferencias se deben a un aumento de la afinidad por la diana o a un aumento de la letalidad, como se ha descrito para una serie de derivados 8-metoxi del ciprofloxacino en mutantes de E. coli (23). Además, se cree que el sustituyente en C8 hace a las fluoroquinolonas especialmente activas frente a cepas resistentes por mutaciones en la girasa y la topoisomerasa IV en S. pneumoniae, como demuestra un estudio realizado con moxifloxacino, que tiene un grupo metoxi en la citada posición (20). Otro estudio reciente con gatifloxacino (que también posee un grupo metoxi en C8) y el citado microorganismo llega a la misma conclusión, estableciendo que el grupo 8-metoxi contribuye al aumento de la actividad antibacteriana tanto frente a cepas con mutaciones en las dianas como en cepas libres de mutaciones (26).
Por último, cabe también comentar un trabajo muy reciente que demuestra que en S. aureus la presencia del grupo metoxi en C8 disminuye significativamente la tendencia al desarrollo de resistencias en comparación con las quinolonas con otros sustituyentes en esa posición (27).
Conviene destacar que el hecho de que diferentes quinolonas tengan distintas dianas en la misma especie bacteriana tiene implicaciones importantes en la práctica clínica. Para varios autores (11, 12) lo más conveniente es que la quinolona actúe por igual en ambas dianas, puesto que las resistencias requieren la selección de dos mutaciones, una en cada diana, lo que ocurre con poca frecuencia. Este hecho explicaría la mejora en la actividad antineumocócica de clinafloxacino y gemifloxacino con respecto a sus precursoras.
Así pues, sería muy interesante conocer con exactitud las estructuras moleculares que determinan la selección de la diana, pues ello daría paso a un diseño y una utilización dirigidos selectivamente a una u otra enzima, o a ambas a la vez. Por otra parte, el conocimiento del estado de las parC y gyrA QRDR en los agentes causantes de infecciones puede ser muy útil para evitar las resistencias (15). Por ejemplo, mutantes en parC y no en gyrA son resistentes al ciprofloxacino pero sensibles al esparfloxacino; en estos casos, esta última quinolona, desde el punto de vista exclusivamente microbiano, sería de elección.
Por otro lado, las mutaciones QRDR en la girasa o la topoisomerasa IV no son los únicos mecanismos que desarrollan los microorganismos frente a la acción de los agentes antibacterianos, pues las resistencias a las quinolonas pueden estar condicionadas también por los procesos de transporte a través de la membrana (28). Así, el papel fundamental que ejercen los canales de las porinas en la difusión de las quinolonas hidrofílicas a través de la membrana externa de las bacterias gramnegativas quedó respaldado por la observación de que numerosos mutantes Mar (del inglés "multiple antibiotic resistant") que mostraban resistencias a estos agentes tenían en común la reducción del número de OmpF, la principal y mayor proteína de las porinas de la membrana externa de E. coli (29). Ello sugiere que las quinolonas hidrofílicas deben entrar en la célula bacteriana, al menos en parte, a través del canal de la porina OmpF.
Estas cepas mutantes Mar de E. coli expresan resistencias codificadas por cromosomas frente a una gran variedad de antibióticos hidrofóbicos e hidrofílicos estructuralmente no relacionados. Entre los cambios que presentan estos mutantes Mar en la membrana externa destaca la importante reducción de la porina OmpF. Estas observaciones implican que la reducción de OmpF requiere mutaciones en la región génica marA (30), es decir, que mutaciones en el locus marA confieren resistencia a varios grupos de antibióticos, entre ellos las quinolonas, por un mecanismo que reduce la permeabilidad al disminuir la expresión de la OmpF. Las mutaciones que afectan a la permeabilidad confieren bajos grados de resistencia a las quinolonas (aumento de 2 a 4 diluciones log2 de la CMI) y producen habitualmente resistencias cruzadas con otros antibióticos estructuralmente no relacionados (29).
Como norma general se considera que un tamaño voluminoso, la carga negativa y un aumento de la hidrofobicidad retrasan la penetración de los antibacterianos en los microorganismos gramnegativos a través de los canales de las porinas (31). Por otro lado, las moléculas hidrofóbicas parecen utilizar una ruta alternativa de difusión a través de lipopolisacáridos (32, 33). Algunos autores (34) han demostrado que la hidrofobicidad de los compuestos parece tener relevancia tanto en grampositivos como en gramnegativos, mientras que el elevado peso molecular es un factor limitante sólo para los microorganismos gramnegativos.
Posteriormente se conoció la implicación en la resistencia a las quinolonas del tercer mecanismo señalado: la bomba de expulsión activa. Las quinolonas son sustratos de este transportador que actúa extrayendo el fármaco desde el medio intracelular al extracelular e impide así la acumulación.
El sistema de expulsión se sitúa en la membrana interna de los microorganismos y cataliza un proceso dependiente de energía ligado a un gradiente de protones (35). En E. coli este sistema de transporte, denominado AcrAB, es una bomba de flujo multifármaco que extrae de la célula una amplia variedad de antibióticos, incluidas las quinolonas y otras sustancias (36). Este sistema AcrAB está compuesto por el transportador AcrB y la proteína periplásmica accesoria AcrA. Se cree que AcrA, de forma alargada, aproxima las membranas externa e interna, formando un trímero que interacciona con el monómero AcrB, bombeando así una amplia variedad de sustancias, presumiblemente a través del canal TolC de la membrana externa (37).
El sistema AcrAB está codificado por los genes acrAB y parece tener una función fisiológica en E. coli, que consiste en proteger a la célula frente a sales biliares y ácidos grasos, tóxicos habituales de su entorno fisiológico (38). Es importante destacar que la expresión de los genes acrAB aumenta de forma considerable en los mutantes Mar, lo que implica que el locus MarA de E. coli regula no sólo la expresión de la porina OmpF, sino también la expresión de la bomba AcrAB (38). Es decir, los mutantes Mar presentan resistencias debido a una disminución de la permeabilidad de la membrana externa y a una importante expulsión activa a través de la membrana interna, lo que repercute en una disminución de la entrada del fármaco y un aumento de su salida, y como consecuencia una disminución de la sensibilidad a éste.
Entre las bacterias grampositivas se han identificado bombas de flujo en Bacillus subtilis (Bmr) (39) y S. aureus (NorA) (40, 41).
El gen bmr codifica el transportador multifármaco Bmr de B. subtilis. Este transportador, al igual que el AcrAB de E. coli, bombea al exterior de la célula compuestos tóxicos de estructura diversa (42). Se ha comprobado que la sobrexpresión del gen bmr en este microorganismo genera resistencias elevadas a diversos fármacos, incluidas las fluoroquinolonas. Este transporte puede revertirse con reserpina, que se comporta como un inhibidor del transportador Bmr (43).
En cuanto a S. aureus, algunas de las resistencias pueden asociarse a un aumento de la transcripción del gen norA (41). El gen norA codifica las proteínas de membrana participantes en los procesos de expulsión, que pueden dar lugar a resistencias en S. aureus y también en E. coli (41, 44). Destaca, pues, que el grado de expresión de este gen determina la sensibilidad tanto de bacterias grampositivas como gramnegativas. El efecto de la expresión del gen norA sobre la actividad de las quinolonas depende de su afinidad por el transportador NorA, que se manifiesta fundamentalmente para las fluoroquinolonas hidrofílicas y confiere bajo grado de resistencia (41). Cabría destacar que la proteína Bmr de B. subtilis es muy similar a la proteína NorA de S. aureus, tanto en estructura como funcionalmente (39).
En fecha reciente también se ha descrito un mecanismo de expulsión como causa de bajos grados de resistencia a las quinolonas en S. pneumoniae (45). A la bomba causante de esta acción se la ha denominado bomba PmrA (del inglés "pneumococcal multidrug resistance protein") (46). Se trata también de una proteína asociada a la membrana que se inhibe con reserpina, aunque las bases genéticas de este mecanismo no se conocen.
Se han descrito otros transportadores similares que afectan a la sensibilidad a las quinolonas en otras especies bacterianas, como por ejemplo el gen mexABoprK de P. aeruginosa que proporciona resistencia al ciprofloxacino y al ácido nalidíxico (47).
En resumen, la expresión de los transportadores de expulsión puede determinar la sensibilidad antimicrobiana y está reconocida como causa de resistencia de bajo grado a las quinolonas. Además, algunas quinolonas presentan una baja afinidad por estos transportadores, lo que contribuye a aumentar su potencia (9). Por otro lado, el hecho de que este efecto es dependiente de la concentración determina, al menos en parte, que las fluoroquinolonas presenten mayor letalidad a concentraciones bajas, y ello dificulta que la bacteria desarrolle mutaciones en los cromosomas que puedan conducir a altos grados de resistencia (48).
Dada la trascendencia de estos hallazgos se ha intentado establecer una relación entre los procesos de expulsión y la estructura de las quinolonas. Varios autores (41, 44) consideran que la hidrofilia es el principal determinante de los altos grados de resistencia, especialmente en microorganismos con proteínas NorA. Estudios en S. aureus (49) han demostrado que la hidrofilia de las quinolonas no es un factor exclusivo, y han argumentado que la actividad sobre cepas resistentes se correlaciona mejor con el volumen del sustituyente en C7 y el volumen y la hidrofobia del sustituyente en C8. Brenwald y cols. (45) reconsideraron la idea de la hidrofilia y demostraron que las fluoroquinolonas hidrofóbicas son sustratos pobres de la bomba de expulsión neumocócica.
Concluyendo se puede afirmar que los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas consisten en mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV, alteraciones en la permeabilidad de la membrana y flujo activo de los antimicrobianos desde las células al exterior. Este proceso de expulsión es importante ya que puede permitir que las bacterias sobrevivan durante un corto periodo de tiempo y desarrollen resistencias vía mutaciones en los lugares clave de los genes de las dianas de las quinolonas. Los tres tipos de mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si bien se cree que el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas in vivo se debe a varios mecanismos simultáneos o secuenciales.

Correspondencia: Raquel Taléns-Visconti, Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Avda. V.A. Estellés s/n, 46100 Burjassot (Valencia).

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CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO
Miembro de Número de la Academia Boliviana de Medicina
Profesor Emérito de Microbiología – Facultad de Medicina – UMSA
Jefe del Laboratorio de Referencia Nacional en Bacteriología Clínica del Instituto Nacional de Laboratorios en Salud – INLASA

En el transcurso del tiempo es posible observar detalles que cuando se presentan en conjunto se hace prácticamente muy difícil analizarlos, y es que normalmente al apartarse del bosque se puede recién comprender le relevancia de un determinado fenómeno sujeto de estudio.
Comencemos por detenernos un momento a revisar la situación de patologías entre las que destacan por ejemplo las infecciones respiratorias agudas, entidades que hoy por hoy siguen cosechando las tasas más altas de prevalencia en las américas, máxime cuando nos detenemos en el reporte pediátrico, es como sí de pronto todo el arsenal académico se quedara estático ante enemigos mucho más poderosos como la marginalidad y la pobreza que vergonzosamente aún limitan nuestras acciones. Otra asignatura pendiente sin duda alguna se relaciona con las enfermedades diarreicas que continúan sembrando muerte y desesperanza en nuestros pueblos ya que no sólo nos muestran la inaccesibilidad de nuestros recursos sanitarios sino que además se añade el fantasma de la desnutrición a todo el cortejo de estos males, añadiendo los aspectos carenciales que nos demuestran cuán rezagados estamos todavía en el cierre de la brecha de la inequidad y la injusticia. Y si por otra parte continuamos este recorrido enfermedades como el sarampión y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida nos terminan de poner en conflicto ya que la falta de coberturas de vacunación en un caso y de acceso a quimioterápicos en el otro, configuran un mapa tristemente preocupante pues lejos de retroceder más bien parecen posicionarse definitivamente en el contexto geográfico americano. Paralelamente tanto la malaria como la tuberculosis terminaron de someter a duras pruebas a nuestros sistemas de salud pues concluyeron demostrando que no sólo se debe pensar en lo biológico sino que también se debe integrar aspectos sociales, económicos y políticos para intentar pensar en lograr retroceder a estos sobrevivientes de siglos pasados y que con su presencia nos tienen todavía enganchados a épocas aparentemente lejanas. Cerrando el siglo pasado parcelamos las enfermedades en emergentes y las reemergentes en un intento por mejorar nuestra comprensión de nuevos patógenos, de viejos patógenos otra vez presentes, de transmisiones de enfermedades desde y hacia lejanas como próximas áreas geográficas, y en medio de todo este maremagnum se vislumbró nítidamente el avance victorioso de la resistencia a los antimicrobianos, mostrándose como la epidemia de un nuevo siglo – que aunque parida en las últimas décadas de la centuria pasada – y mostrándonos además el reflejo de nuestra soberbia – mala consejera – en el espejo de nuestra propia ineptitud para entender cual es la dinámica de los antimicrobianos no sólo frente a nuestros eternos micro rivales, no sólo frente a nuestras propias células, sino fundamentalmente frente a nuestros estereotipos, mitos y miedos. Se habla de que alrededor del 85% de la mortalidad global por infecciones en el mundo se podrían atribuir a estas causas, dura llamada de atención para nuestros gobiernos y sus políticas de salud (1).

Para empezar a revisar este problema es necesario antes definir lo que es la RESISTENCIA a los Antimicrobianos y para ello me permito ofrecer el siguiente enunciado: Aquel potencial proceso por el cual las bacterias no se inhiben y/o destruyen en su interacción con los Antimicrobianos a partir de su correspondiente dosificación y luego de su concentración fisiológica en el organismo, y que obedece al establecimiento de por lo menos un mecanismo de resistencia generado cromosómica o extracromosómicamente (2),(3).
Esta definición nos permite movernos de manera mucho más apropiada no sólo en los terrenos de la bacteriología convencional sino que además permite que introduzcamos el componente clínico y aún el epidemiológico pues está bastante claro que la posibilidad de establecer este fenómeno tiene como base a aquella potencialidad biológica - propiedad bacteriana – de modular sus procesos genéticos y así exponer un nuevo comportamiento frente a moléculas naturales o artificialmente obtenidas (4), (5), pero además al plantearnos la condición de que deben hallarse dosificadas y concentradas en el organismo, permite articular aquello que verificamos en laboratorio así como también aquello que emprendemos farmacológicamente cuando utilizamos terapéuticamente estas moléculas, ya que la flexibilidad de los procedimientos laboratoriales nos permite preparar diferentes diluciones de un antimicrobiano en las que podemos probar un inóculo bacteriano para determinar de esta manera la llamada CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA (6), concepto que indica que la menor concentración de un antimicrobiano sea capaz de inhibir macroscópicamente el desarrollo bacteriano (2 ). Compréndase que en estas circunstancias en la medida de que las poblaciones bacterianas avanzan hacia la necesidad de requerir mayores concentraciones de un antimicrobiano para lograr ser inhibidas, producto de la presión selectiva por el uso de estas moléculas, así como por las mutaciones que se van produciendo en cada generación bacteriana (7), se alejan de la posibilidad de que con las dosificaciones estandarizadas se pueda obtener algún beneficio terapéutico y en todo caso surge el peligro del efecto colateral o adverso si es que se deseara incrementar estas dosificaciones. Este es el momento en el que reconocemos la instalación de la RESISTENCIA BACTERIANA, como una manifestación de la causalidad que reposa en la incorporación de algún mecanismo de resistencia.
El conflicto surge cuando estos mecanismos son capaces de ser transmitidos a través de las rutas clásicas de transferencia genética, no sólo de especie a especie sino que por el contrario la versatilidad con la que se producen estos intercambios muestran recombinaciones aún entre bacterias de diferentes géneros e inclusive familias ( 8), ya que la transmisión horizontal de estos factores de resistencia inician una verdadera epidemia bacteriana, en la que en poco tiempo se uniforman los comportamientos de resistencia en las poblaciones bacterianas (9).
Existe una forma más inquietante de analizar esta situación, y es que la infectología acepta hoy por hoy que estaríamos hablando de un inóculo de 1010 bacterias como aquella cantidad pertinente para establecer un foco infeccioso que inclusive incida en la presentación de signos y síntomas (10), (11), sí estamos de acuerdo en que la frecuencia de mutaciones a nivel bacteriano abarca un rango de 10-5 a 10-8, con un promedio de 10-6, les propongo desarrollar un simple ejercicio aritmético pues 10-6 es exactamente lo mismo que inscribir 1/1,000.000, luego entonces en el inóculo antes mencionado tendríamos por lo menos 10.000 mutantes, llevemos las cosas hasta el extremo y asumamos que sólo el 0,1% de estos mutantes hubiera desarrollado un proceso de resistencia frente a los Antimicrobianos, todavía estaríamos hablando de 10 mutantes resistentes que luego de ser seleccionados por el antimicrobiano en cuestión nos darían la cifra total de 80 bacterias al cabo de la primera hora de división celular (tres fisiones binarias/hora), y luego 640 bacterias al término de dos horas y luego 5.120 bacterias al cabo de la tercera hora, alcanzando otra vez dígitos de millones al cabo de veinticuatro horas; no olvide que esta vez nos hallamos frente a MUTANTES RESISTENTES.

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO

El uso indiscriminado de Antimicrobianos permite incorporar este factor de riesgo, logrando como resultado una mayor presión selectiva en las poblaciones bacterianas, aspecto que empeora aún más el panorama pues se impone por una parte la competencia por sobrevivir y por otra el poblar los ecosistemas disponibles, situación que terminaría por inhabilitar a estas moléculas en un futuro no muy lejano.
Durante mucho tiempo hemos querido situar a la resistencia bacteriana lejos de la preocupación general considerándola como una especie de “amenaza elegante”, restringida a círculos académicos o científicos en los que su importancia todavía estaba bordeando los matraces y los tubos de ensayo. Revisados los textos universitarios de las décadas de los setenta, ochenta y aún noventa del siglo inmediato pasado no ocupaban más que algunos párrafos o citas puntuales que en la mayoría de las veces servían sólo para dar pié a un nuevo concepto en antibioticoterapia (12).
Ahora estamos conscientes de que la resistencia a los antimicrobianos perjudica y mata (13). La resultante de todo este proceso impone mayor sufrimiento a los pacientes (situación paradójica ya que en esencia la medicina busca paliar el dolor provocado por las enfermedades), los números en cuanto a mortalidad terminan incrementándose tal como ya lo visibilizamos anteriormente, añadiéndose en la actualidad los problemas que conllevan la desacreditación tanto institucional como personal a la vez que la injerencia de la práctica jurídico legal a través de los tristemente célebres juicios por mala praxis médica. Al fin de cuentas las bacterias no satisfechas con este orden de cosas, provocan caída en la productividad de las naciones (retardación en las altas médicas, aumento de mortalidad de poblaciones productivas) y aumento en el costo de la atención de salud (uso de nuevas tecnologías para precisar los diagnósticos, uso de moléculas selectas más costosas, mayor número de días de internación, juntas médicas extraordinarias, etc.) (13).
Y aún todavía nos falta revisar todo aquello que gira alrededor de la prescripción inapropiada de Antimicrobianos, ya que tanto algunos médicos como algunos odontólogos incurren en procesos de desinformación así como de desactualización por lo que la prescripción pierde su valor científico y se convierte en un simple trámite administrativo, debiendo añadirse que también algunos laboratorios tienen su cuota de culpabilidad pues no tienen sistemas de garantía de calidad y/o actualización en mecanismos de resistencia y su correlación fenotípica; llegándose de esta forma a una verdadera explosión de la resistencia bacteriana.
Sin embargo es necesario profundizar aún más este análisis para aproximarnos al eje principal de nuestros desvelos, el paciente.
Los pacientes reciben los tratamientos y sin embargo no todos los fármacos son controlados ya que un número todavía no precisado ingresan al país por la vía del contrabando evadiendo los controles ministeriales en cuanto a su calidad, debiendo añadir que además es posible encontrar pacientes que no cumplen las dosificaciones requeridas por el elevado costo de algunas de estas moléculas, así como por el conjunto de mitos que existe alrededor de estas drogas, y es que algunos pacientes deciden per se interrumpir el tratamiento pues creen que el uso sostenido provocaría trastornos no deseados (destrucción de glóbulos rojos, caída del sistema inmunológico, etc.). Debiendo agregarse que por otra parte algunos pacientes – por cualquier razón – recurren directamente a las farmacias donde personas inescrupulosas no solamente diagnostican, sino que también prescriben y aún administran estos medicamentos.
Es necesario puntualizar que con seguridad la información que llega al paciente no es la apropiada, muchas veces nos faltan cinco minutos más en los consultorios para explicarles que antimicrobianos vamos a utilizar, el porqué y sobre todo el peligro de interrumpir las dosificaciones establecidas.
Sí además tenemos en cuenta de que cada vez se hace más notorio el hecho de que los antimicrobianos son utilizados como promotores de desarrollo en animales de granja (14), así como también son utilizados en la agricultura (parte del eventual control de plagas), entonces retornamos otra vez al inicio de todo, es decir un irracional aumento de la presión selectiva que conllevaría el riesgo ya enunciado.
Me he permitido denominar a este fenómeno con el calificativo de cabeza de medusa pues en realidad se trata de un problema multifactorial que necesita de un abordaje múltiple para intentar buscar el control de esta epidemia silente. Sin duda alguna no solamente precisamos de médicos, sino también de biólogos, bioquímicos, farmaceúticas, laboratoristas clínicos, sociólogos, psicólogos, comunicadores sociales, administradores de empresas, economistas y aún algunos profesionales más para cercenar cada una de las serpientes de esta cabeza de medusa.
Con todo este marco de referencia se hacía imperioso conocer y reconocer cuál era la situación de la resistencia en las américas, trabajo que se inició el año 1997 bajo la dirección del Dr. Gabriel Schmunis (OPS/OMS – Washington) quien coordinó desde 1997 las acciones de algunos países en el relevamiento de los perfiles de resistencia en Salmonella, Shigella y Vibrio cholerae (no olvidar que todavía se estaba viviendo los coletazos finales de la epidemia de cólera que alarmó a esta región) para luego dar curso a una de las reuniones más celebradas (Paraguay 1999) ya que en ella se organizó un conjunto mayor de países que podrían empezar estos relevamientos, a partir de compromisos que conllevaban la identificación de un laboratorio de referencia nacional, estructurado de una red de laboratorios a nivel nacional, armado de un programa de evaluación de desempeño en bacteriología clínica tanto para los laboratorios referenciales como para los de cada red nacional, procesos de supervisión directa en cada país y ensamblado de una base de datos con perfiles de resistencia provenientes de cada país, con el compromiso obligatorio de que esta información debía ser validada convenientemente así como también socializada en cada hospital ó centro de salud del que provenían de manera que fueran utilizados primariamente para mejor conocimiento de la realidad epidemiológica infecciosa de cada hospital ó centro de salud a la par que utilizados en la formulación de los tratamientos empíricos a desarrollarse. Habiéndose también producido una alianza estratégica con diferentes socios que coadyuvaron con este esfuerzo (OPS/OMS, USAID, APUA, CDC, GOBIERNO DE CANADA, ASM). (15).

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Ac. Dr. Christian TRIGOSO

A la fecha se ha logrado alcanzar un conjunto de veinte países de la región de las américas , conjunto en el que también se halla Bolivia desde el año 2000 (15) y que informan anualmente la resistencia a diferentes antimicrobianos a partir de dos paneles de microorganismos, comunitarios e intrahospitalarios, expresada en porcentajes.
Para 1996 – 1997 los reportes de ocho países mostraban alrededor de 1.500 aislamientos, para 1999 los reportes de trece países alcanzaban a 80.000 aislamientos, para el año 2004 dieciocho países aportaban 150.000 aislamientos, finalmente en el año 2006 los resultados de veinte países alcanzaban a 200.000 aislamientos. Véase que el impacto fue definitivamente ponderable a la hora de valorar este esfuerzo en su conjunto.

Las especies bajo monitoreo en la actualidad comprenden dos grupos:
Comunitarios: Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Escherichia coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp.
Intrahospitalarios: Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterobacter spp.

El monitoreo de Bolivia muestra una tendencia por la cual se incrementa paulatinamente la resistencia expresada en términos porcentuales, tanto en especies comunitarias como también en las de carácter intrahospitalario (16).
Es preciso indicar que nuestro país cuenta con una red nacional de veintiocho laboratorios de bacteriología en ocho departamentos y coordinados por el Laboratorio de Referencia Nacional en Bacteriología Clínica LRNBC dependiente del Instituto Nacional de Laboratorios en Salud “Dr. Néstor Morales Villazón” – INLASA, mismos que tienen una garantía de calidad suficiente para poder recolectar información de buena calidad que permite estructurar los mapas epidemiológicos de este monitoreo. Baste apuntar que estos laboratorios están debidamente estandarizados en las técnicas del antibiograma convencional, además de rendir dos evaluaciones de desempeño anuales, visitas de supervisión tanto nacionales como internacionales; amén de contar con todos los requerimientos en el área de control de calidad interno.
Bolivia desarrolló aún más su red nacional y con ello prácticamente alcanzó la mayoría de edad en lo que se refiere a tareas de monitoreo, situación que obliga a que este esfuerzo no deba detenerse, más al contrario queda todavía mucho trabajo por delante y es que ya no es suficiente trabajar con porcentajes sino que se hace imperioso empezar a introducir denominadores logrando de esta forma una mejor comprensión y conocimiento de lo que en realidad estaría sucediendo en nuestro país, a la vez que se hace tarea ineludible acrecentar la capacidad diagnóstica y resolutiva de más laboratorios del país.

Estos últimos alcances permiten posicionar esta iniciativa aún más en el país avanzando al empoderamiento final de todo este esfuerzo, aspecto que transversaliza desde la decisión política de asumir este reto, modernizar todo este andamiaje para las tareas logísticas, profundizar las tareas de normalización por parte del laboratorio referencial, manejar pertinente y oportunamente la información que emerge desde los laboratorios, integrar a todos los actores – hoy por hoy todavía dispersos – involucrados en este trabajo, apoyar y profundizar la rectoría en los sistemas de salud a partir del reconocimiento de la autoridad, medir el impacto de todas las acciones para efectos de supervisión y mejoramiento continuos.
Las herramientas hasta aquí utilizadas por los laboratorios referenciales deben ser renovadas y mejoradas de manera que tareas como la normalización, capacitación, control de calidad interno, evaluación externa del desempeño, sistemas uniformes de supervisión y auditoria aplicables a toda la nación, finalmente no perder los sistemas únicos de lectura e interpretación de la resistencia para hacer comparables nuestros resultados.

Finalmente todavía podemos llamar aún más la atención sobre este problema y es que en el campo específico de la investigación y el desarrollo de nuevas moléculas observamos con preocupación que laboratorios farmacéuticos como Aventis, Bristol Myers Squibb, Lilly, Glaxo Smith Kline, Procter & Gamble, Roche y Wyeth han anunciado el retiro o disminución de la producción de antibacterianos (17), (18). En el año 2002 de 89 nuevos medicamentos aprobados por la Federal Drug Administration, no se aprobó fármaco antibacteriano alguno. Es más, de 506 nuevas moléculas que a la fecha se hallan en desarrollo por los principales laboratorios internacionales, sólo 6 son antibacterianos. Y es que cuando se revisa el año de origen de los antimicrobianos con los que estamos trabajando en nuestro medio, no se encuentra moléculas novedosas, aspecto que hace todavía más sombrío el horizonte, obligándonos a cuidar lo que tenemos y a utilizar la actitud más racional, reflexiva y científica a la par que ética en el manejo de estas drogas.

CONTROVERSIA EN LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS: UNA EPIDEMIA SILENTE

Ac. Dr. Christian TRIGOSO

DROGA, DESCUBRIDOR, AÑO, ORIGEN

Kanamicina, Umezawua y col., 1957, Streptomyces kanamiceticus
Amikacina, Kawaguchi y col., 1959, Semisintética
Tobramicina, Stark y col., 1967, Streptomyces tenebrarius
Metilmicina, Wrigth, 1975, Semisintética
Eritromicina, McGuire, 1952, Streptomyces erythreus
Lincomicina, Mason y col., 1962, Streptomyces lincolnensis
Clindamicina, Magerlein y col., 1966, Semisintética




DROGA DESCUBRIDOR AÑO ORIGEN

Tetraciclina Stephens 1952 Semisintética
Rolitetraciclina Siedel y col. 1958 Streptomyces aurofaciens
Minociclina Martin y col. 1966 Semisintética
Cloranfenicol Burcholder 1947 Streptomyces venezuelae
Penicilina Alexander Fleming 1928 Penicillium notatum
Cefotaxima Hermes y col. 1977 Semisintética
Imipenem Albert Shomberg 1976 Streptomyces cattleya
Aztreonam Sykes y col. 1981 Chromobacterium
Acido Clavulánico Brown y col. 1976 Streptomyces clavuligerus

Si volviéramos en el tiempo hasta antes de 1996 la escasa información existente nos horrorizaría, sobre todo cuando ahora empezamos a ver tanta información proveniente del país, información que se hace tan útil en la medida que la obtengamos con calidad y que por otra parte sea utilizada generosamente en la resolución de los problemas de salud que nos atribulan.
A manera de epílogo podemos parafrasear a Alexander Fleming cuando en 1945 al momento de recibir el Premio Nobel de Medicina sentenciaba:

“Pero quiero dar una advertencia, la penicilina aparece como no tóxica, de modo que no hay preocupación con sobredosis e intoxicar al paciente. Sin embargo, puede existir el peligro de su sub-dosificación. Así no es difícil conseguir microorganismos resistentes a la penicilina en el laboratorio exponiéndolos a concentraciones no letales, pudiendo suceder lo mismo en el organismo”


BIBLIOGRAFÍA

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9. Levy S. The antibiotic paradox. 2da ed. Perseus Publishing. 2002
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11. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Infectious Diseases, Division of Health Care Quality Promotion: Campaing to Prevent Antimicrobial Resistance – 12 Steps to prevent antimicrobial resistance, Atlanta, Georgia, 2002
12. Brooks G., Batel J., Morse S. En Microbiología Médica - Jawetz, Melnick y Adelberg. El Manual Moderno. 15ª. ed. México. 1997
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15. OPS/OMS. Informe Anual Regional de los Países Participantes en la Red de Monitoreo/Vigilancia de la Resistencia a los Antibióticos. Bolivia 2002 OPS/DPC/CD/246/03
16. OPS/OMS. Informe Anual Regional de los Países Participantes en la Red de Monitoreo/Vigilancia de la Resistencia a los Antibióticos. Brasil 2005. OPS/HDM/CD/A/408/06
17. Davies V.: Laboratorios ya no investigan sobre nuevos antibióticos: El Nacional. Caracas - Venezuela. 22 de octubre 2004
18. Projan S. en: Antibióticos: Las bacterias resisten, los grandes laboratorios tiran la toalla. El Universo. Guayaquil - Ecuador. 16 de septimbre 2003

PROBLEMAS EN EL DESARROLLO DE ANTIMICROBIANOS: EMERGENCIA DE MECANISMOS DE RESISTENCIA – PARTE I

Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)

La introducción de las sulfonamidas y la penicilina abrió una nueva era en la medicina clínica y propició una ola de optimismo en la lucha contra las enfermedades infecciosas. Sin embargo, muy pronto se comprendió que aún cuando habían contenido epidemias devastadora, las enfermedades causadas por microorganismos continuaban siendo un grave problema.
Los antimicrobianos ejercen fuertes presiones selectivas sobre las poblaciones microbianas y favorecen a aquellos microorganismos que son capaces de resistirlas. La resistencia puede ser natural o adquirida:

*Natural: Cuando todos los integrantes de una determinada especie son resistentes.
*Adquirida: Cuando afecta a algunos integrantes de una especie pero no a la totalidad.

La resistencia adquirida puede ser, a su vez, cromosómica o extracromosómica. La resistencia cromosómica se origina por mutación espontánea, llevando a un cambio genético estable. La frecuencia de mutación se calcula 1/1.000.000 a 1/10.000.000 de divisiones celulares. En la primera etapa aparecen pocas bacterias resistentes pero a medida que el antibiótico selecciona los microorganismos se desarrollan células resistentes hasta transformarse en un cultivo antibiótico-resistente. Por otro lado, la resistencia extracromosómica se produce por incorporación del material genético por fuera del cromosoma bacteriano. Se llama también mediada por plásmidos o transposones.
Los transposones son segmentos de DNA que poseen la capacidad de separase de un genoma e insertarse en otro, pueden trasladarse desde una zona del cromosoma bacteriano o entre el cromosoma y el plásmido o el DNA de un bacteriófago, o de un plámido a otro o de un plásmido a un bacteriófago.La expresión de la resistencia puede ser constitutiva, inducible o constitutiva-inducible.

*Constitutiva: Cuando se produce con o sin exposición al estímulo.
*Inducible: Cuando se produce sólo después de la exposición al estímulo.
*Constitutiva-inducible: Cuando se produce a bajos niveles sin estímulo y la producción está muy aumentada después de la estimulación.

RESISTENCIA MEDIADA POR INTERCAMBIO GENÉTICO
Los plásmidos constituyen una forma muy eficiente y poderosa para la diseminación y reordenamiento de la información genética. Por ej: los plásmidos R de Pseudomonas aeruginosa, pueden ser transmitidos a ciertas bacterias del suelo que son fotosintéticas o a bacterias del género Neisseria.

La exposición ambiental de la flora del intestino normal a los antibióticos favorecen el desarrollo de microorganismos que transportan plásmidos R. Cuando las personas con este tipo de microorganismos se infectan con cepas patógenas, los saprófitos resistentes a las drogas pueden trasmitir los plásmidos R al patógeno sensible, el que entonces puede, si se emplean antibióticos en el tratamiento, reemplazar por completo a los microorganismos inicialmente sensibles a la droga.

MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LAS RESISTENCIAS A LAS DROGAS

Entre los mecanismos bioquímicos por los cuales los microorganismos resisten el efecto inhibitorio antimicrobiano se encuentran:
*La disminución de la permeabilidad del microorganismo a la droga.
*La inactivación del inhibidor por enzimas producidas por el microorganismo resistente.
*La modificación de las propiedades del sitio receptor de la droga.
*El aumento de la síntesis de un metabolito que es antagónico para la droga.
*Resistencia múltiple a antibióticos y eflujo

1- Disminución de la permeabilidad celular

La disminución de la permeabilidad celular se puede deber a:
*Cambios en receptores específicos para la droga.
*Pérdida de la capacidad de transporte activo a través de la membrana celular.
*Alteraciones estructurales en uno o más componentes de la envoltura de la célula que influyen en la permeabilidad de manera inespecífica.

La membrana externa de las bacterias Gram negativas que contiene lípidos proporciona una barrera efectiva contra la entrada de muchos antibióticos dentro de la célula. La penetración de compuestos hidrófilos se produce por canales porina llenos de agua que discriminan por las propiedades fisicoquímicas del soluto (ej: tamaño de la molécula, hidrofobicidad, carga eléctrica).
Las moléculas cargadas negativamente se mueven más lentamente a través de la membrana externa que las moléculas cargadas positivamente o sustancias anfóteras. El ambiente acuoso de las porinas excluye compuestos hidrofóbicos como la meticilina, por eso es inactivo contra Gram negativos, en cambio el imipenem, anfotérico e hidrofílico, es el b-lactámico que atraviesa mejor la membrana externa de los Gram negativos.
El mecanismo de tamizaje restrictivo de la membrana externa proporciona una resistencia intrínseca para la vancomicina (glicopéptido que inhibe la síntesis del péptidoglicano) y la bacitracina (polipéptido con mecanismo semejante a la vancomicina), porque impide su ingreso, por lo que limita el espectro de acción de estos dos antibióticos sólo para Gram positivos.
Cuando se produce una alteración de la porina de la membrana externa, se generan, en ocasiones, cambios en la permeabilidad de la membrana externa que son las responsables de la resistencia a muchos agentes b-lactámicos nuevos.
La disminución de la permeabilidad es el mecanismo más frecuente de resistencia a las tetraciclinas, antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 30S del ribosoma. Cabe resaltar que el mecanismo de impermeabilidad es específico de cada droga, ya que la pérdida de sensibilidad a un antibiótico determinado no implica necesariamente la resistencia a otro.

PROBLEMAS EN EL DESARROLLO DE ANTIMICROBIANOS: EMERGENCIA DE MECANISMOS DE RESISTENCIA – PARTE II

Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)

2- Inactivación enzimática de la droga
Este tipo de resistencia constituye el mecanismo primario de resistencia de la penicilina, del cloranfenicol (bacteriostático que inhibe subunidad 50S del ribosoma) y de los aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina, se unen irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma). Las enzimas que inactivan de forma específica estos agentes estan en bacterias que transportan factores R y otros plásmidos.

Inactivación de antibióticos b-lactámicos
Las enzimas más importantes que atacan a los b-lactámicos son las b-lactamasas que rompen el anillo b-lactámico entre el C-N.
La naturaleza no ha creado a las b-lactamasas solamente para crearle un dolor de cabeza a los farmacéuticos y a los médicos, sino que se ha demostrado que las b-lactamasas reestructuran al péptidoglicano durante el crecimiento celular. En general se inducen en presencia de antibióticos b-lactámicos y precursores de pared.
En las Gram positivas la producción de las b-lactamasas se ve aumentada después de la exposición del microorganismo al antibiótico, se forman en la membrana celular y son secretadas al extracelular.
En el laboratorio es posible matar al microorganismo antes que produzca la b-lactamasa si se expone a altas concentraciones de antibiótico dando una idea falsa de susceptibilidad del microorganismo; también se puede matar un número bajo in vivo (por ej: Staphylococcus aureus) antes de que el microorganismo produzca la b-lactamasa. Además en el extracelular estas b-lactamasas pueden proteger a otras bacterias no productoras de b-lactamasas como los estreptococos que en general son sensibles a la penicilina. O sea que no sólo se protege a si mismo sino también a sus amigos y parientes.
Las Gram negativas son menos sensibles que las Gram positivas a los antibióticos b-lactámicos por la compleja envoltura celular de estos microorganismos. En general producen b-lactamasas que tienen un amplio espectro de actividad contra penicilinas y cefalosporinas.

Inhibidores de las beta-lactamasas
Se han desarrollado varios compuestos b-lactámicos que actúan como inhibidores de las b-lactamasas. Sus características son:
*Estructura similar a los antibióticos b-lactámicos
*No tienen actividad antibiótica o es muy baja.
*Alta afinidad por las b-lactamasas.
*Inhiben b-lactamasas plamídicas pero no cromosómicas.
*Se usan asociados a los antibióticos b-lactámicos. Actúan en forma sinérgica tanto contra Gram positivas como Gram negativas.
*Atraviesan con facilidad los canales porina de las G negativas.
Los más usados son: ácido clavulánico (oxapenam), sulbactam (sulfona del ácido penicilánico) y tazobactam (sulfona del ácido clavulánico). Las asociaciones más usadas son: ampicilina:sulbactam 2:1, amoxicilina: ácido clavulánico 2:1 y piperacilina:tazobactam 7:1.

¿Cómo vencer la barrera de la membrana externa en Gram negativas?
El mayor esfuerzo se ha hecho con los antibióticos b-lactámicos, mediante:
*Coadministración de un inhibidor de b-lactamasas
*Utilización de permeabilizadores de la membrana externa (EDTA o polimixina B).
En la actualidad se prefiere péptidos catiónicos antimicrobianos que actúan en forma sinérgica con los antibióticos contra Gram negativas.

Inactivación del cloranfenicol
En las bacterias Gram positivas y Gram negativas la resistencia está mediada por plásmidos que codifican por una enzima la cloranfenicol-acetil-transferasa que inactiva la droga. En Gram negativas es constitutiva y en Gram positivas se puede inducir. La enzima es intracellular.

Inactivación de los aminoglucósidos
La resistencia de los Gram negativos a los aminoglucósidos se debe a la producción de enzimas que modifican en forma específica a los antibióticos de modo que no puedan tener acceso a la célula. Los genes que codifican por enzimas y que modifican aminoglucósidos se encuentran en plásmidos R y en transposones.Estas enzimas inactivan la droga por: acetilación, fosforilación o adenilación. Son producidas en forma constitutiva y en encuentran en el espacio periplásmico.
Un antibiótico puede ser inactivado por más de una enzima o mecanismo. El efecto primario de la modificación enzimática de antibiótico consiste en interferir en el transporte del antibiótico a la célula. El compuesto modificado es incapaz de inducir el sistema de transporte necesario para ingresar.
Cierto número de derivados semisintéticos han sido introducidos con el fin de encontrar agentes resistentes a las enzimas que modifican a los aminoglucósidos. La amikacina, es resistente a todas las enzimas o sea que su espectro es más amplio que el de la kanamicina, gentamicina y tobramicina.

PROBLEMAS EN EL DESARROLLO DE ANTIMICROBIANOS: EMERGENCIA DE MECANISMOS DE RESISTENCIA – PARTE III

Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)

3- Modificación del sitio receptor de la droga

Resistencia a la penicilina
El ejemplo más claro de un sitio blanco alterado es el que se observa en S. aureus resistente a meticilina. En todos los casos aislados hasta la fecha la resistencia se debe a la producción de una nueva proteína de unión PBP-2ª o PBP-2´ de PM 78.000 y baja afinidad por la meticilina.

Resistencia a la estreptomicina
La estreptomicina se une a un sitio específico del ribosoma 30S inhibiendo la síntesis proteica, cualquier alteración en el ribosoma que suprima ese sitio produce resistencia a la estreptomicina. En general la mutación consiste en el reemplazo de un aminoácido en la proteína S12 del ribosoma 30S y está codidicada por el gen str A. Este mecanismo de resistencia tiene una importancia clínica menor que la inactivación enzimática mediada por plásmidos.

Resistencia a la eritromicina
La eritromicina es el más importante de los antibióticos macrólidos. El sitio blanco es el ribosoma 50S. La resistencia se asocia con una subunidad 50S alterada, en general la alteración ocurre en una proteína y se traduce in una reducción de la afinidad de los ribosomas por la eritromicina. La resistencia puede ser cromosómica (mutación) o mediada por plásmidos.

Resistencia a la rifampicina
La rifampicina es la droga principal para el tratamiento de la tuberculosis y la lepra y para la profilaxis de la meningitis meningocóccica. Inhibe la síntesis de proteínas por inhibición de la RNA-polimerasa DNA dependiente, se une a la subunidad b. Las mutantes resistentes tienen una subunidad b alterada de la RNA polimerasa. Es el resultado de una mutación cromosómica.

Resistencia a las quinolonas
La resistencia a las quinolonas se produce por mutaciones en la DNA-girasa que es el sitio blanco de la droga.

4- Síntesis de vías alternativasResistencia de la sulfonamida
La resistencia a las sulfonamidas puede ser por mutación o mediada por plásmidos y puede implicar más de un mecanismo.
En los aislamientos clínicos lo más común es la producción mediada por plásmidos de una enzima dihidropteorato-sintetasa que es 1000 veces menos sensible a la droga que la salvaje.
La síntesis de una enzima de reemplazo codificada por plásmidos y que es selectivamente refractaria a los agentes antimicrobianos, proporciona un mecanismo para eludir la reacción bloqueada.
Los investigadores han tratado de usar sus conocimientos sobre el modo de acción de los antibióticos para tratar de construir combinaciones sinérgicas que puedan vencer a los mecanismos de resistencia de los microorganismos. Por ejemplo:
*sulfametaxol-trimetoprima
*antibiótico b-lactámico-inhibidor de b-lactamasas
*aminoglucósido-antibiótico b-lactámico

PROBLEMAS EN EL DESARROLLO DE ANTIMICROBIANOS: EMERGENCIA DE MECANISMOS DE RESISTENCIA – PARTE IV

Mónica B. Wachsman y María C. Degrossi (FCEN - UB)

Resistencia múltiple a antibióticos y eflujo
La resistencia múltiple a antibióticos se pensó que se debía exclusivamente a la combinación de varios genes de resistencia, cada uno codificando para la resistencia a una única droga.Más recientemente se esclareció que estos fenotipos se obtenían por la actividad de bombas de eflujo de drogas. Algunas de estas bombas, exhiben una amplia especificidad y cubren prácticamente todos los antibióticos, agentes quimioterápicos, detergentes, colorantes y otros inhibidores. Estas bombas de eflujo trabajan con excepcional eficacia en bacterias Gram negativas por su acción sinérgica con la barrera de la membrana externa. La resistencia a las tetraciclinas se produce por estas bombas.
Algunas bombas de eflujo en Gram negativas y todas las bombas de eflujo de multidrogas en Gram positivas excretan drogas a través de la membrana citoplasmática y estan compuestas por proteínas transportadoras localizadas en la membrana citoplasmática. Estas bombas son bastante poco eficientes ya que tienen que competir con la entrada rápida y espontanea de inhibidores al citoplasma, por lo que se necesita una velocidad de recambio alta (turnover) para producir niveles significativos de resistencia.

Otras bombas de eflujo de multidrogas, características en Gram negativas, tienen una estructura más compleja y atraviesan tanto la membrana citoplamática como la externa, utilizando tres componentes proteicos. Esta unidad compleja puede mandar drogas para afuera evitando la barrera de la membrana externa. Esta es la causa de la resistencia intrínseca bien conocida para bacterias Gram negativas no sólo a antibióticos, sino también a colorantes y detergentes.

Mi resistencia, tu resistencia
El uso de antimicrobianos debe responder a la prescripción médica y nunca debe ser exagerado ya que los antibióticos afectan una variedad de bacterias resistentes y no resistentes, tanto en el individuo a ser tratado como en el ambiente. Los investigadores han demostrado que cuando un miembro de una familia es tratado crónicamente con antibióticos, por ejemplo para el tratamiento del acné, la concentración de bacterias en la piel de otros miembros de la familia, aumenta ya que se seleccionó la población resistente.
De la misma manera, el uso indiscriminado de antibióticos en hospitales, geriátricos, guarderías, granjas (por aplicación en animales) aumenta los niveles de resistencia en las personas y otros organismos que no fueron tratados.
No ocurre lo mismo con las drogas anticáncer que sólo afectan a los individuos sometidos al tratamiento quimioterápico.
Por otro lado, la utilización de antibióticos en agricultura, bajo la forma de aerosoles, como estrategia de prevención de infecciones bacterianos, o en ganadería para promover el crecimiento del ganado puede generar poblaciones resistentes que luego llegan al hombre por la cadena alimenticia. También se han registrado casos de alergias por la presencia de residuos de penilicina en productos lácteos.

Bibliografía
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