Mayo. 8, 2019
Una semana después de que la paciente de fibrosis quística de 15 años de Helen Spencer recibió un doble trasplante de pulmón en septiembre de 2017, la herida de la incisión se volvió de color rojo brillante. Durante la mitad de su vida, Isabelle Carnell había estado luchando contra una infección resistente al fármaco de Mycobacterium abscessus , y ahora se estaba propagando rápidamente, estallando en llagas y nódulos inflamados a través de su cuerpo frágil. "Mi corazón se hunde cuando veo que un paciente [de trasplante de pulmón] tiene una infección en la herida, porque sé cuál va a ser la trayectoria", dice Spencer, pediatra respiratoria de Isabelle en el Hospital Great Ormond Street de Londres. "Es un curso tortuoso que ha acabado con la muerte de todos esos niños".
Al fallar los tratamientos estándar, la madre de Isabelle le preguntó a Spencer sobre alternativas, agregando que había leído algo sobre el uso de virus para matar bacterias. Spencer decidió apostar por lo que parecía una idea descabellada: los fagos, los virus que pueden destruir las bacterias y tienen una larga historia de tratamientos médicos, si es que están confinados en cuadros. Colaboró con los principales investigadores de fagos, quienes prepararon un cóctel de los primeros fagos diseñados por ingeniería genética que se usaron como tratamiento, y el primero dirigido a Mycobacterium , un género que incluye la tuberculosis (TB). Después de 6 meses de las infusiones de fagos hechas a medida, las heridas de Isabelle se curaron y su condición mejoró sin efectos secundarios graves, informan los autores hoy en Nature Medicine .
"Esta es una prueba de concepto convincente, aunque solo sea un estudio de caso", dice el investigador de enfermedades infecciosas Eric Rubin de la Escuela de Salud Pública THard de Harvard en Boston. Pero, agrega, "esto debe probarse rigurosamente con un ensayo clínico real".
La terapia con fagos se remonta a un siglo, pero hasta hace poco, la idea fue relegada a la medicina complementaria en la mayoría de los países, principalmente debido a la llegada de los antibióticos. A diferencia de los antibióticos de amplio espectro, los fagos individuales suelen matar una sola cepa bacteriana, lo que significa que un tratamiento que funciona contra la infección de una persona puede fallar en otra persona infectada con una variante de la misma bacteria. Los fagos también pueden ser tóxicos. Pero una serie de éxitos recientes contra bacterias resistentes a los antibióticos han reavivado el interés en la idea, llevando a las principales universidades de los Estados Unidos a lanzar centros de investigación de fagos. Las cepas de tuberculosis farmacorresistentes son un objetivo especialmente tentador para la terapia con fagos.
EL LABORATORIO HATFULL
M. abscessus y otras bacterias a menudo colonizan el moco espeso que se acumula en los pulmones de las personas con fibrosis quística, una enfermedad genética que afecta a unas 80,000 personas en todo el mundo. Las infecciones pueden provocar daños pulmonares graves, por lo que un trasplante es el último recurso. Isabelle, por ejemplo, había perdido dos tercios de su función pulmonar. Pero su infección persistió después del trasplante, amenazando su vida.
Para ayudar a Isabelle, el equipo de Spencer contactó al investigador de fagos Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh en Pennsylvania. Hatfull y su equipo curan una colección de más de 15,000 fagos, uno de los más grandes del mundo, muchos de ellos encontrados por estudiantes universitarios en más de 150 escuelas que participan en un esfuerzo educativo de caza de fagos. Hatfull y su equipo pasaron 3 meses buscando fagos que podrían matar a M. abscessus aislado de las heridas y el esputo de Isabelle. Ellos encontraron tres.
El grupo de Hatfull quería combinar los fagos en un cóctel para reducir las posibilidades de que M. abscessus desarrolle resistencia, pero había un problema. Dos de los tres son los llamados fagos templados, que tienen genes represores que limitan su letalidad. Para convertir a esos dos en asesinos de bacterias confiables, Hatfull eliminó los genes represores con una técnica de edición de genes que su laboratorio desarrolló para estudiar la genética de fagos.
Isabelle recibió por primera vez una infusión del cóctel de fagos en junio de 2018. En 72 horas, sus llagas comenzaron a secarse. Después de 6 semanas de tratamiento intravenoso cada 12 horas, la infección había desaparecido. Sin embargo, aún quedan rastros, por lo que aún recibe infusiones dos veces al día y aplica el tratamiento directamente a las lesiones restantes. Pero ella vive una vida adolescente más normal, asistiendo a la escuela, comprando con amigos y tomando clases de manejo. "Somos optimistas de que con el tiempo puede eliminar completamente la infección", dice Spencer.
Spencer, Hatfull y sus coautores enfatizan que Isabelle podría haber mejorado sin la terapia con fagos. También notan que su cóctel hecho a medida no funciona contra otros aislamientos de M. abscessus que han probado. Aún así, el éxito aparente ha alentado a los investigadores de fagos. Otros fagos en la biblioteca de Hatfull infectan y matan a M. tuberculosis en tubos de ensayo, y él cree que podrían ser armas útiles contra las cepas resistentes a los medicamentos.
Pero William Jacobs, un especialista en tuberculosis del Colegio de Medicina Albert Einstein en la ciudad de Nueva York, ha probado esos fagos en un modelo de ratón con TB y no ha visto ningún efecto. "La TB vive dentro de las células y no creo que los fagos puedan entrar", dice Jacobs. ( M. abscessus vive principalmente fuera de las células). Otros dicen que podría haber formas de transportar fagos a las células infectadas.
Las compañías de terapia de fago tienen al menos tres ensayos en curso para evaluar rigurosamente el valor de sus productos potenciales para varias infecciones bacterianas diferentes. Incluso si los tratamientos tienen éxito, enfrentan grandes obstáculos prácticos, dice Madhukar Pai, epidemiólogo de la Universidad McGill en Montreal, Canadá. "Para que esto se convierta en una terapia del mundo real, necesitamos averiguar si podemos hacerlo con menos esfuerzo y costo".
Publicado en:
Salud
doi: 10.1126 / science.aax9709
